Willi Wagenknechts Witwe Erika Wagenknecht bitte melden!
Bruno E. Prowaznik: Die Jomol-Story
Etwa im Jahre 2000 wurde der Fall eines Mannes bekannt, der sich selbst
mit einem Messer ein Krebsgeschwür aus dem Knie herausoperiert hatte.
Er hieß Senad Cehajic und lebte in Salzburg. In einer Fernsehsendung hatte
er über seinen Fall erzählt. Dadurch war ich neugierig geworden und
verabredete mit ihm ein Treffen. Dabei erzählte er mir folgende Details:
Bevor er sich selbst operierte, hatte er überall nach Krebsbehandlungen
außerhalb der Schulmedizin gesucht. Dabei war er auf den deutschen Arzt
Dr. Udo Ehrenfeld und sein Produkt „Jomol" gestoßen. Mit diesem
Präparat hatte er sich behandelt, und zwar mit folgender Wirkung:
• Die Krebsgeschwulst war stationär geblieben.
• Es waren keine Metastasen entstanden.
Diesen Umstand hatte er aber in der Sendung nicht erwähnen dürfen,
das war ihm ausdrücklich aufgetragen worden.
Von da an interessierte mich vor allem das Mittel, das den Krebs stationär
hält und die Metastasenbildung verhindert. Bei meinen Recherchen fand ich
dann heraus: Dr. Ehrenfeld hatte das Präparat Jomol aus dem Zellwandex-
trakt eines Strahlenpilzes gewonnen, patentieren lassen und in Deutschland
produziert.
Anfangs war noch nicht klar, ob es sich um ein Arzneimittel
handelte oder nicht. Zunächst war es nicht als solches eingestuft und Dr.
Ehrenfeld konnte es in seiner „Jomol-Klinik" in Regensburg frei anwenden.
Dann stellte die Regierung der Oberpfalz fest, dass es sich doch um ein
Arzneimittel handelte, und der Vertrieb von Jomol wurde untersagt.
1
Dr Udo Ehrenfeld
Owner
Jomol Pharma Gmbh, Regensburg,
Germany.
jomol@genias.de
Interests: Immunology
Eintrag im "Cancer Web", Juli 2004
1 Nach Informationen von Mag. Wolfgang Schmucker, Regensburg
2 Eintrag im "Cancer Web" http://cancerweb.ncl.ac.uk/white/e.html
2
In der Folge brach Dr. Ehrenfeld seine Zelte in Deutschland ab und
übersiedelte nach Brasilien.
Ab Dezember 2000 hatte ich mehrmals E-Mail-Kontakt mit Dr. Ehrenfeld,
der mich bezüglich einiger meiner eigenen gesundheitlichen Probleme
ausführlich beriet. Bei dieser Gelegenheit teilte er mir auch mit, dass man
das Jomol sowie die daraus gewonnene Salbe „Jomoderm" nach wie vor in
der Residenz-Apotheke in Regensburg bekommen könne.
3
Am 4. Mai 2001 bekam ich aus Brasilien folgende Nachricht:
"Dear Friends of Udo, If you have not been informed yet, this is to inform
you that dear Udo (Dr.Udo Ehrenfeld) has passed away peacefuly in
Recife, Brazil on the 13th of April."
Mit dem viel zu frühen Ableben des Jomol-Erfinders Udo Ehrenfeld - er
starb, soweit mir bekannt ist, im 61. Lebensjahr - ist offenbar auch die
Jomol-Story zu Ende. Für die Wirksamkeit des Krebsmittels „Jomol" zeugt
aber nicht nur Senad Cehajic. Es hat offenbar auch einer ganzen Reihe
anderer Krebspatienten Heilung gebracht.
Auf "Medicine Online"
fand ich folgende Nachricht aus dem Jahr 1997:
4
To: mol-cancer@lists.meds.com
Subject: [MOL] Treatment
From: Al <bammer1@earthlink.net>
Date: Fri, 28 Nov 1997 11:01:40 -0500
Reply-To: mol-cancer@lists.meds.com
Sender: owner-mol-cancer@lists.meds.com
There is a cancer treatment that you must find out all you
can about, and let your readers know about. It may well be
the most single important advance in the history of cancer
treatment to date.
The treatment is
'Jomol' from Dr. Udo Ehrenfeld of Regensburg, Germany, with
3 Diese Apotheke existiert bereits einige Jahre nicht mehr.
4 "Medicine Online": http://www.meds.com/archive/mol-cancer/1997/msg02076.html
3
documented success, is patented, and is undergoing univer-
sity trials in several countries at this time.
I will not go into detail here except to say that it may
have saved the life of my father, and that I may soon be
taking it myself.
Please check the Jomol Website @ (
http://africa.com/~martin/jomol/ )
Dr. Ehrenfeld is available at:
Weissenburgstr. 25
D-93055 Regensburg
Germany
tel.: +49 +941 + 79 14 42
fax.: +49 +941 + 79 32 40
e-mail:jomol@regensburg.com
Please let me know how it goes. This is important stuff.
Thanks, Al ( bammer1@earthlink.net )
Das Internet übt also auch bereits eine Art Archivfunktion aus!
Etwa zur selben Zeit wurde unter dem Titel „Ich lebe noch!" auch ein Buch
über Jomol veröffentlicht. In der Ankündigung des Buches hieß es u.a.
„In der Bundesrepublik Deutschland erkrankt jeder Dritte an Krebs und jeder
Vierte stirbt daran. Diese erschreckende Tatsache nahm das Autorenteam zum
Anlass, sich intensiv mit der Krankheit Krebs und den Therapiemöglichkeiten
auseinanderzusetzen. Da die Diagnose Krebs auch im Zeitalter der modernen
Apparatemedizin seinen Schrecken nicht verloren hat, haben die Autoren den
Status Quo in der Krebstherapie unter die Lupe genommen. Dabei kamen sie zu
der Erkenntnis, dass es durchaus wirksame Therapiemethoden gibt - nur leider
kennt sie keiner."
5
Daran wird sich leider auch in Zukunft nicht viel ändern, denn das genannte
Buch gibt es nicht mehr.
5 Neumayer, Petra / Halbig, Konrad: Ich lebe noch! - 2., überarb. Auflage, 1996:
http://www.kurkliniken.de/33_buch_shop/books/detail_392951205X.html
4
Im Internet fand sich dazu im Sommer 2004 folgender Eintrag:
6
Neumayer, Petra; Halbig, Konrad:
Ich lebe noch!
Die alternative Krebsmedizin im Brennpunkt. 'JOMOL', wie es wirkt und warum
es keiner kennt. Die 'Neue Medizin' an der Schwelle des 21. Jahrhunderts.
Vorw. v. Monika Wehrhahn-Mees. (Ratgeber Alternativme
2., überarb. Aufl. 1996. 133 S. 21 cm
KOHA
Artikelnr./ISBN: 392951205X
12,70 EUR
Schweiz: 23,10 SFR
nicht mehr lieferbar
Vergriffen - Keine Neuauflage - Nicht mehr zu besorgen
Selbst die Autoren teilten mir mit, dass das Buch nicht mehr nachgedruckt
wird, weil es das Jomol nicht mehr gibt.
Darüber hinaus finden sich im Internet einige Eintragungen über „Jomol",
bei denen das Präparat vor allem als „Außenseitertherapie" bezeichnet wird:
Schweizerische Krebsliga:
http://www.praxis.ch/content/1997/20_1997.html
Gesellschaft für biologische Krebsabwehr:
http://www.datadiwan.de/gfbk/indbio.htm?/gfbk/bio_41.htm
Gesellschaft zur Bekämpfung der Krebskrankheiten in NRW:
http://www.aia.rwth-
aachen.de/.public_html/carstenb/krebs/krebs_frame.html
Dr. Thomas Kroiss erwähnt Jomol in folgendem Zusammenhang:
„Alternative" Methoden der Krebszerstörung
Die meisten „alternativen" Methoden, Krebs zu zerstören, tun dies über den
Umweg des Immunsystems. Das heißt: Nicht das Verfahren zerstört den Krebs
direkt, sondern der durch dieses Verfahren dazu befähigte Organismus tut das.
Das entspricht dann auch dem tatsächlichen Begriff „Heilung" (wenn es gelingt).
6 http://www.buchsteiner.de
5
• Mittel, die auf Bakterien-Toxinen beruhen, zum Beispiel Coley's Toxine,
Jomol, Tuberkulose-Impfstoff.
7
Der indirekte Beweis für die Wirkung des Jomol
Einen indirekten Beweis für die Wirkung des Jomol findet sich in einem
„Jomol-Urteil" aus dem Jahr 1998: Eine Frau, die durch das Präparat
„Jomol" geheilt wurde, hat von der Krankenkassa die Rückerstattung der
Kosten verlangt und dieses Verlangen sogar eingeklagt. Erwartungsgemäß
wurde ihr Verlangen abgelehnt. Das wäre doch noch schöner, wenn jedes
Mittel von der Kassa bezahlt würde, nur weil es wirkt! Welcher jesuitischen
Argumentationen sich die Justiz dabei bedient hat, konnte noch vor kurzem
(Juni 2004) im Internet nachgelesen werden: http://www.mdk-
hessen.de/2/rechtsprechung/bsg_04.html. Das Dokument wurde inzwi-
schen aus dem Verkehr gezogen. Vorausschauenderweise habe ich es
vorher noch heruntergeladen und kann es den geneigten Leserinnen und
Lesern jetzt zugänglich machen:
„‚Jomol-Urteil', u.a. zum Zusammenhang zwischen der Verkehrsfä-
higkeit eines Arzneimittels und der Leistungspflicht der GKV vom
23.07.1998 - Az: B 1 KR 19/96 R
‚Zitiert nach Begutachtungsanleitung UUB, MDS Essen, April 1999'
Die geltend gemachten Behandlungskosten wären aber auch dann nicht von der
Beklagten zu tragen, wenn (Jomol) entsprechend dem Vorbringen der Revision
nicht als Fertigarzneimittel, sondern als ein für den jeweiligen Behandlungsfall
nach ärztlicher Verordnung zusammengestelltes und damit nach dem AMG
zulassungsfreies Rezepturarzneimittel einzustufen wäre. Dem Erstattungsbegeh-
ren der Klägerin stünde dann § 135 Abs. 1 Satz 1 SGB V entgegen; denn
danach dürfen neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden in der vertrags-
ärztlichen Versorgung zu Lasten der Krankenkassen nur erbracht werden, wenn
der Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen in Richtlinien nach § 92
Abs. 1 Satz 2 Nr. 5 SGB V Empfehlungen u. a. über die Anerkennung des
diagnostischen und therapeutischen Nutzens der neuen Methode sowie deren
medizinische Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit abgegeben hat.
7 http://dr-kroiss.at/Krebs.htm
6
Die (Jomol-) Therapie ist eine neue Behandlungsmethode i. S. der genannten
Bestimmung. Für diese Beurteilung kann dahingestellt bleiben, wie der Begriff der
Behandlungsmethode im einzelnen abzugrenzen ist und wie er sich zu dem in §
135 Abs. 1 Satz 2 SGB V i. d. F. des 2. GKV-NOG vom 23.06.1997 im
selben Zusammenhang gebrauchten Begriff der vertragsärztlichen Leistung
verhält. Eine medizinische Vorgehensweise erlangt jedenfalls dann die Qualität
einer Behandlungsmethode, wenn ihr ein eigenes theoretisch-wissenschaftliches
Konzept zugrunde liegt, das sie von anderen Therapieverfahren unterscheidet und
das ihre systematische Anwendung in der Behandlung bestimmter Krankheiten
rechtfertigen soll.
Der Vorbehalt des § 135 Abs. 1 Satz 1 SGB V gilt für alle Arten von
Untersuchungs- und Behandlungsmethoden und damit grundsätzlich auch für
neuartige Arzneitherapien. Insofern sieht der Bundesaus-schuß (der Ärzte und
Krankenkassen) den Anwendungsbereich der Vorschrift zu eng, wenn er in den
Richtlinien über die Einführung neuer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden
(NUB-Richtlinien) davon ausgeht, daß nur die als abrechnungsfähige Leistungen
in den einheitlichen Bewertungsmaßstab aufzunehmenden ärztlichen Verrichtun-
gen einer Qualitätsprüfung zu unterziehen seien (Nr.2.1 der seit 01.01.1998
geltenden NUB-Richtlinien vom 01.10.1997). Der in § 92 Abs. 1 Satz 2
Nr.5 und § 135 Abs. 1 SGB V verwendete Begriff der Behandlungsmethode hat
schon vom Wortsinn her eine umfassendere Bedeutung als der Begriff der
ärztlichen Leistung im § 87 SGB V. Eine Ausklammerung der Pharmakothe-
rapien aus dem Konzept der Qualitätssicherung in der gesetzlichen Krankenversi-
cherung würde aber auch dem Zweck der Regelung widersprechen. Denn durch
das Erfordernis der vorherigen Prüfung und Anerkennung neuer Untersuchungs-
und Behandlungsmethoden soll die Qualität nicht nur der ärztlichen Leistungen
im engeren Sinne, sondern aller für die vertragsärztliche Versorgung relevanten
diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen gewährleistet werden.
Auf die Einbeziehung neuer Arzneitherapien in den Anwendungsbereich des §
135 Abs. 1 Satz 1 SGB V kann auch nicht im Hinblick darauf verzichtet
werden, daß die Voraussetzungen und Modalitäten der Anwendung von
Arzneimitteln in der gesetzlichen Krankenversicherung in den Arzneimittel-
Richtlinien (AMRL) des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen eine
eigenständige Regelung erfahren haben. Die AMRL sehen allerdings vor, daß
Versicherte grundsätzlich einen Anspruch auf die Versorgung mit allen nach dem
AMG verkehrsfähigen Arzneimitteln haben, sofern diese nicht kraft Gesetzes
7
aus der Leistungspfiicht der gesetzlichen Krankenversicherung ausgeschlossen sind
oder im Hinblick auf das Wirtschaftlichkeitsgebot nur eingeschränkt verordnet
werden dürfen (vgl. Nr.3 der AMRL vom 31.08.1993). Wie daraus zu ersehen
ist, steht der Bundesausschuß auf dem Standpunkt, daß bereits die arzneimittel-
rechtliche Zulassung eines neuen Medikaments eine ausreichende Gewähr für
dessen Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit bietet und es einer nochmaligen
Qualitätsprüfung anhand der Maßstäbe des § 135 Abs. 1 Satz 1 SGB V nicht
bedarf. Ob dem uneingeschränkt zugestimmt werden könnte, braucht im jetzigen
Rechtsstreit nicht entschieden zu werden. Denn für nicht zulassungspflichtige
Rezepturarzneimittel gilt die angeführte Erwägung jedenfalls nicht. Wären auch
sie von dem Vorbehalt des § 135 Abs. 1 Satz 1 SGB V ausgenommen, bliebe
die Qualitätskontrolle bei neuen Behandlungsmethoden lückenhaft und die
gesetzliche Regelung liefe teilweise leer. Das Präparat (Jomol) dürfte deshalb,
wenn es kein Fertigarzneimittel wäre, in der gesetzlichen Krankenversicherung
nur nach Prüfung und Empfehlung durch den Bundesausschuß der Ärzte und
Krankenkassen angewendet werden. Eine derartige Empfehlung liegt jedoch nicht
vor."
Fazit: Was nützt es einem Medikament, dass es wirkt, wenn es nicht
vom „Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen" empfohlen
wird und daher die „arzneimittelrechtliche Zulassung" fehlt?
8
Für eine solche Empfehlung bräuchte man eine „eigenständige Regelung",
doch welche sogenannte „Gesundheitsbehörde" traut sich schon, etwas
„eigenständig" zu regeln? So wird also mit System verhindert, dass Krebs-
mittel in Umlauf kommen, durch die die Brutalmethode - Operation,
Chemotherapie, Strahlentherapie - etwa ersetzt werden könnte! Cui bono?
9
Mit dem Ende von „Jomol" ist wieder eine Hoffnung von Krebspatienten
auf Heilung dahin. Es wird nicht die letzte gewesen sein!
8 Vgl. dazu auch: http://www.med-on-net.de/html/doc/rechtsprechung-21206.htm
9 Wem zum Nutzen?
| Biographie des Krebsforschungspreisträgers Dr. Udo Ehrenfeld | ||
| Das Konzept zu JOMOL für die Diagnose und Therapie von Krebs hat maßgeblich Dr. med. Udo Ehrenfeld (*1942 in Tübingen Gestorben 2001 in Brasilien mit 59 Jahren) entwickelt. Nach dem Studium der Medizin und der Zahnmedizin (1961-1969 in Tübingen und Wien) beobachtete Ehrenfeld während seiner Tätigkeit als Medizinalassistent 1968 und 1969 zwei Fälle mit kleinzelligem Bronchialkarzinom. Die Patienten hatten außer ihrer Krebserkrankung in den Schweißdrüßen der Axillen (Achselhöhlen) Besiedlungen mit rotbraunen Keimen und es ging ihnen besser als normal; die Krebserkrankung schritt außerdem verhältnismäßig langsam voran. Bei den Keimen konnte durch mikrobiologische Testung der Stamm Nocardia opaca ermittelt werden. | ||
Diese Beobachtungen beschäftigen Ehrenfeld über die Zeit als Medizinalassistent hinaus, die nach der Bestallung als Zahnarzt (1969) und der Approbation als Arzt (1970) abgeschlossen war. Nach dem Wehrdienst am Bundeswehrlazarett Hamburg, den er 1971 als Stabsarzt beendete und im Verlauf der ärztlichen Tätigkeit am Krankenhaus Bochum Langendreer, befaßte sich der Wissenschaftler damit, Informationen und Literatur zur Thematik Krebs - Immuntherapie -Bakterienextrakte zu sammeln (1972-1974); er hinterlegte den Stamm Nocardia opaca 1972 bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen (DSM 43 202), um für die Untersuchungen und Entwicklungen gesichert über diesen Stamm verfügen zu können. Nach der Promotion und der Anerkennung als Facharzt für Kieferchirurgie 1973 folgte zunächst (1974) eine Vertiefung der Ausbildung in der Plastischen Chirurgie bei Prof. Schmid in Stuttgart und bis 1976 eine Tätigkeit als Oberarzt am Klinikum Oldenburg in Oldenburg im Bereich Mund-, Kiefer-, Gesichts- und Plastische Chirurgie. In der Zeit von '73 bis '78 entwickelte Dr. Ehrenfeld zusammen mit seiner Frau Dr. med. dent. Sibylle Ehrenfeld eine Mundheilsalbe, die jetzt von der Fa. Solco hergestellt wird und eine Hautheilsalbe zur transkutanen Ernährung von Transplantaten. Beide Salben werden zur Zeit in verbesserter Zusammensetzung (1994) als Rezeptur für die Fa. JOMOL Pharma gefertigt. Dr. U. Ehrenfeld befaßte sich mit Therapiemethoden zur Wiederherstellung von Knochenmark mit Hormonen und Vitaminen und mit dem Einfluß von Testosteron und Estriol auf Abheilvorgänge nach Gehirnerschütterungen und Gehirnquetschungen. Dr. U. Ehrenfeld erwarb 1978 den Zusatz "Plastische Chirurgie" zum Facharzt. Von 1977 bis 1982 hatte Dr. U. Ehrenfeld zusammen mit seiner Frau Dr. S. Ehrenfeld, eigene Belegabteilungen für Mund-, Kiefer-, Gesichts- und Plastische Chirurgie in den Krankenhäusern der Barmherzigen Brüder und in der Klinik St. Hedwig, Regensburg, und eine chirurgische Ambulanz/Praxis. Während dieser Zeit oblag ihm u. a. die unfallchirurgische Versorgung im Kopfbereich aus dem Einzugsgebiet Oberpfalz. Seit 1975 entwickelten die Drs. S. und U. Ehrenfeld eigene chirurgische Methoden, unter anderem eine -Methode zur subkutanen Mastektomie (Entfernung der Brustdrüse) mit sofortigem Wiederaufbau der weiblichen Brust unter Erhaltung der Haut, des Hautfetts und der Gefäß- und Nervenversorgung (Oldenburg 76) - Augenhöhlenbodenrekonstruktion (nach U. Ehrenfeld und S. Ehrenfeld) und eine Schädeldachrekonstruktion (erstveröffentlicht auf einem Kongreß für Plastische Chirurgie in Rio de Janeiro 1979), vergl. Aesthetic plastic Surgery 5, 249-257, 1981, und Oldenburg 75) -Autologe und heterologe (Gewebe vom selben oder einem anderen Menschen) Transplantation vitaler Zahnkeime und nicht vitaler Zähne (Regensburg 78) -Autologe Schädeldachplastik (Knochen- und Knochenhaut aus Eigengewebe), autologe Orbitabodenplastik (Augenhöhlenbodenwieder-herstellung aus Schleimhaut, Knochenhaut und Knochen) und autologe Fingergelenksrekonstruktion mit Ohrperichondrium (Ohrknorpelhaut). Publikation über den Internationalen Kongreß für Plastische Chirurgie in Miskolc, Ungarn 1981 (vorgetragen von Dr. med. L. Papp. Szentes, Ungarn) Die Drs. S. und U. Ehrenfeld waren unter den Wegbereitern der sofortwiederherstellenden plastischen Chirurgie in der Unfallprimärversorgung. Trotz der umfangreichen chirurgischen Tätigkeit wurde die JOMOL-Konzeption weiter vorangetrieben. In der Zeit von 1976 bis 1984 ließ Dr. U. Ehrenfeld bei Prof. Dr. Schulte-Frohlinde am Max-Planck-Institut für Strahlenchemie, Mühlheim/Ruhr, immunologische Auftragsforschungen und Vorarbeiten ausführen. In Fortsetzung dieser Aktivitäten bei Prof. Dr. Nicolau am selben Institut, später am CNRS für Biophysik in Orleans und mit Dr. med. Le Pape an der Universität Tours wurden bei Patienten des Dr. U. Ehrenfeld erste Gamma-szintigraphische Untersuchungen zur Darstellung von Weichgewebstumoren nach Inhalation der radioaktiv markierten Testsubstanz (JOMOL) durchgeführt. 1983 und 1984 wurden in Zusammenarbeit mit Dr. Dr. S. Gußmann, Landesuntersuchungsamt Regensburg, und mit Dr. med. U. Zimmermann, Pathologisch-anatomisches Institut Regensburg, Vorarbeiten zur Fraktionierung des Nocardien-zellwandextraktes am Tiermodell und mit ex vivo -Nativpräparaten von operierten Patienten durchgeführt (in vitro Untersuchung der Anbindung). Bei den Nuklearmedizinern Prof. Dr. Oberhausen, Homburg/Saar, und Pof. Dr. Schümichen, Freiburg i.Br., wurden 1985 erstmals radiomarkierte i.v.-Diagnostika auf der Basis des Nocardienextraktes an Tieren und am Menschen eingesetzt. Prof. Dr. Schümichen veröffentlichte erste Daten zur Verteilung und Tumordiagnostik mit Tc-JOMO-tech in Tier und Mensch. Am 06.07.1984 gründete Dr. U. Ehrenfeld die JOMOL Pharma GmbH zur systematischen Beforschung und Weiterentwicklung von diagnostischen und therapeutischen Präparaten. Hierfür wurden ihm seit 1984 vier deutsche Patente, zwei Euro-Pool Patente (mit 10 Vertragsstaaten), vier US-Patente und sieben weitere internationale Patente in verschiedenen nicht europäischen Ländern erteilt. Am 03.06.1988 wurde Dr. Ehrenfeld für Arbeiten auf dem Gebiet der Diagnostik und Therapie von Karzinomen und zur Steigerung der zelligen Immunabwehr in Berlin der Arthur-Fischer-DABEI-Preis (Deutsche Aktionsgemeinschaft Bildung-Erfindung-Innovation) des Jahres 1988 verliehen. Die Fa. JOMOL Pharma hat inzwischen außer den Drs. Ehrenfeld elf Mitarbeiter, davon sieben Akademiker, die mit verschiedenen Programmen befaßt sind. Es laufen Arbeiten zur Optimierung der Diagnostik maligner Tumore und Vorarbeiten für Studien und Zulassungsverfahren. Es wurden Zellkulturuntersuchungen zur Wechselwirkung von Tumorzellen und Abwehrzellen in Abhängigkeit von JOMOL durchgeführt. Zur Wirkung von JOMOL wurden in Probanden die Serumspiegel von Interleukinen, gamma-lnteferon und anderen Cytokinen (Botenstoffe der Abwehrzellen) gemessen und die Stimulation und Veränderungen im weißen Differentialblutbild nach i-V.-Gabe von JOMOL untersucht. Es wurden in der Zellkultur und im Tierexperiment Untersuchungen zur Funktion von JOMOL als Träger von Chemotherapiesubstanzen zu Tumorherden durchgeführt. Dr. U. Ehrenfeld behandelt als privatniedergelassener Arzt seit 1982 mit JOMOL-Rezepturen. In seine Behandlung kommen Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen. Bei diesen Patienten ist ein Ansprechen der klassischen Therapieformen nicht bzw. nicht mehr zu erwarten. Es gibt publizierte Fallbeschreibungen und eine Zusammenstellung von Patienten zum Nutzeffekt der Therapie mit positiver Begutachtung. Hinweis: Dr. Ehrenfeld verstarb im Jahr 2001 im Alter von 61 Jahrenkann nicht sein. Wenn er 42 geboren wurde und 2001 starb wird er entweder 58 oder 59 gewesen sein.Verdammte Esos.. können nicht mal rechnen! |
| Dokumentenidentifikation | EP0199085 13.08.1992 |
| EP-Veröffentlichungsnummer | 0199085 |
| Titel | Jomol, seine Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ihre Verwendung und Erzeugnis. |
| Anmelder | Ehrenfeld, Udo, Dr.med., 8400 Regensburg, DE |
| Erfinder | Ehrenfeld, Udo, Dr.med., 8400 Regensburg, DE |
| Vertreter | Kraus, W., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Weisert, A., Dipl.-Ing. Dr.-Ing.; Spies, J., Dipl.-Phys., Pat.-Anwälte; Nielsen, F., Dr., Rechtsanw., 8000 München |
| DE-Aktenzeichen | 3685903 |
| Vertragsstaaten | AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE |
| Sprache des Dokument | De |
| EP-Anmeldetag | 19.03.1986 |
| EP-Aktenzeichen | 861037190 |
| EP-Offenlegungsdatum | 29.10.1986 |
| EP date of grant | 08.07.1992 |
| Veröffentlichungstag im Patentblatt | 13.08.1992 |
| IPC-Hauptklasse | C07G 17/00 |
| IPC-Nebenklasse | C12P 1/06 A61K 35/66 G01N 33/534 |
| Beschreibung[de] |
| Die Erfindung betrifft Jomol, Jomolderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ihre Verwendung und Jomol oder Jomolderivate enthaltende Erzeugnisse. Jomol und seine Derivate können als Arzneimittel und als diagnostische Mittel verwendet werden. Sie sind insbesondere als Mittel zur Steigerung der zelligen Abwehr und für die Diagnose und Therapie von malignen Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr geeignet. Jomol kann als Träger für diagnostische und therapeutische Stoffe verwendet werden. Die Diagnose und die Therapie maligner Tumoren ist trotz intensiver Forschung heute noch schwierig. Es ist fast unmöglich, maligne Tumoren im Frühzustand zu erkennen, und bis heute steht kein Verfahren zur Verfügung, mit dem eine Frühdiagnose durchgeführt werden kann. Die Therapie maligner Tumoren ist - wie allseits bekannt ist - nicht zufriedenstellend. U. Ehrenfeld (Krebsgeschehen 5, 132 ff (1979)) berichtet über die cancerotoxische Wirkung eines Gemisches aus Acetaldehyd und Ethanol. Das Gemisch enthält 3 bis 10 g Acetaldehyd pro 1000 g Ethanol. Es zeigte sich jedoch, daß die Wirkung dieses Gemisches bei der Behandlung von soliden malignen Tumoren wie auch von Metastasen nicht ausreichend ist. In den deutschen Offenlegungsschriften DE-OS 3 334 751, DE-OS 3 336 583 und DE-OS 3 402 312 (entsprechend der europäischen Patentanmeldung 84 110 118, der japanischen Patentanmeldung 202 859-84 und der US-Patentanmeldung 689 728 [Anmeldetag 4. Januar 1985] und 557 738 [Anmeldetag 2. Dezember 1983] wird ein Mittel zur Diagnose und Therapie von bösarti gen Tumoren sowie zur Therapie von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr beschrieben, das einen Immunmodulator in und/oder auf Liposomen oder lipidiert oder einen mit einem radioaktiven Strahler, einem Farbstoff oder einem Cytostatikum markierten Immunmodulator enthält. Ein derartiger Immunmodulator wird vorzugsweise mit einem Mittel zusammen verabreicht, welches einen Aldehyd der Formel RCHO, worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, enthält und gegebenenfalls einen Alkohol der Formel R¹CH&sub2;O, worin R¹ die für R angegebene Bedeutung besitzt, enthält. Die in den oben genannten deutschen Offenlegungsschriften beschriebenen Mittel sind hoch wirksam und besonders für die Therapie und die Diagnose maligner Tumoren geeignet. Es besteht jedoch ein Bedarf nach Mitteln, die möglichst keinerlei Nebenwirkungen zeigen und sehr einfach herzustellen sind. Die bekannten Mittel besitzen den Nachteil, daß ihre intravenöse Verabreichung in manchen Modifikationen mit gewissen Schwierigkeiten verbunden ist. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel und ein Erzeugnis für die Diagnose und die Therapie von Tumoren zur Verfügung zu stellen, mit denen man auch die Immunabwehrschwäche bei Menschen und Tieren erfolgreich behandeln kann. Das Mittel soll hoch wirksam sein, daher in geringerer Konzentration als die bekannten Mittel verabreicht werden können, unbegrenzt verfügbar, einfach anzuwenden und gut dosierbar sein. Das erfindungsgemäße Mittel soll bewirken, daß der Organismus des Patienten weniger stark belastet wird. Das Mittel soll weiterhin intravenös verabreichbar sein und als Träger für radioaktive Strahler, Arzneimittel und Farbstoffe dienen. Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine Verbindung, die man aus dem Mikroorganismus Rhodococcus rhodochrous gewinnt, die erfindungsgemäße Aufgabe löst. Die Erfindung betrifft Jomol, das durch folgende Eigenschaften charakterisiert ist:
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Jomol durch Züchten eines Stammes von Nocardia-opaca-Zellen und Gewinnen der Zellen aus der Kultur. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
Weiterhin betrifft die Erfindung en pharmazeutisch annehmbares Jomolderivat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es das oben beschriebene Jomol und daran gekoppelt einen Kronenether, Diethylentriaminpentaessigsäure, Uridin, L-Thyronin, L-Tyrosin, Fluoresceinisothiocyanat oder Zinn(II)-chlorid enthält. Die Erfindung betrifft außerdem markiertes Jomol oder ein markiertes Jomolderivat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es das vorstehend beschriebene Jomol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Derivate, wie oben genannt, markiert mit 99mTechnetium, ¹¹¹Indium, ¹²³Jod, ¹²&sup5;Jod, ¹³&sup0;Jod, ¹³¹Jod, ¹³²Jod oder ²²&sup4;Radium, einem Farbstoff oder einem Cytostatikum, enthält. Als Kopplungsmittel können alle Kopplungsmittel verwendet werden, die einen radioaktiven Strahler, einen Farbstoff oder ein Cytostatikum tragen oder binden können. Die Erfindung betrifft weiterhin Jomol, wie oben beschrieben, ein pharmazeutisch annehmbares Jomolderivat, wie oben beschrieben, markiertes Jomol oder ein markiertes Jomolderivat, wie oben beschrieben, in und/oder auf Liposomen oder lipidiert. Außerdem betrifft die Erfindung ein diagnostisches Mittel, welches Jomol oder ein Jomolderivat, wie oben beschrieben, markiert mit einem Radioisotop und/oder einem Farbstoff, sowie gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält, und ein Arzneimittel, das Jomol oder ein Jomolderivat, markiert mit einem Farbstoff, einem Cytostatikum oder einem Radioisotop, sowie gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält. Schließlich betrifft die Erfindung ein Erzeugnis, enthaltend
Der Anmelder hat überraschenderweise gefunden, daß ein bestimmter Mikroorganismus des Genus Nocardia opaca, nämlich Rhodococcus rhodochrous, eine Verbindung ergibt, die nach Umsetzung mit Acetaldehyd überraschende Eigenschaften als Mittel zur Steigerung der zelligen Immunabwehr und als Träger für diagnostische und therapeutische Stoffe aufweist. Der Stamm Rhodococcus rhodochrous wurde bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen, Griesbachstraße 8, D-3400 Göttingen, am 16. Mai 1972 unter der Nummer DSM 43 202 (= DSM 363 = ATCC 21 953) hinterlegt. Der Stamm ist frei verfügbar, und seine Lebensfähigkeit wurde am 28. Februar 1985 erneut nachgewiesen. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle und Mineralien enthaltendes Kulturmedium verwendet. Dieses Kulturmedium kann auch Antischaummittel und/oder andere übliche Komponenten enthalten. Beispiele für Kohlenstoffquellen sind Kohlenhydrate, Alkohole, Kohlenwasserstoffe und Kleie. Beispiele für Stickstoffquellen sind Maisquellwasser, Hefeextrakte, Fleischextrakte, Pepton, Fischmehl, Ammoniumsalze, Nitratsalze und Harnstoff. Die Mineralquelle umfaßt anorganische Salze, wie Phosphate, Magnesiumsalze, Zinksalze, Calciumsalze, Mangansalze, Molybdänsalze und Kupfersalze. Die Zusammensetzung des Kulturmediums kann nach Bedarf geändert werden, und während der Fermentation können diese Kohlenstoff-, Stickstoff- und Mineralquellen zusätzlich zugegeben werden. Zur Herstellung eines Inokulums wird der Mikroorganismus beispielsweise auf DST-Oxoid (Nährboden, Fa. Oxoid, Wesel, FRG) oder Traubenzuckeragar (2%) in Plattentechnik auf drei bis vier Platten fünf bis acht Tage kulti viert. Man erhält hierbei ein Produkt, das dann als Inokulum zur Herstellung des Materials in technischem Maßstab verwendet werden kann. Die Züchtung des Mikroorganismus in technischem Maßstab kann beispielsweise in Erlenmeyer-Kolben, die 100 ml normale Nährbouillon enthalten, erfolgen. Die Züchtung erfolgt unter aeroben Bedingungen. Die Züchtungstemperatur beträgt 20 bis 40°C, und der pH-Wert des Kulturmediums liegt bei 7,2 bis 7,4. Die bevorzugte Temperatur beträgt 30 bis 37°C, und die geeignete Züchtungszeit beträgt normalerweise 2 bis etwa 30 Tage und kann auf geeignete Weise, abhängig von der Auswahl der anderen Kulturbedingungen, geändert werden. Die Bakterien werden dann geerntet, vorzugsweise durch Abzentrifugieren. Man kann die Bakterien jedoch auch über Glasfilter abfiltrieren. Das Zentrifugieren kann beispielsweise mit 4000 Umdrehungen pro Minute während einer Zeit von 5 bis 10 Minuten in einer Roto-Silenta-K-Hettich-Kühlzentrifuge mit einem Rotor von 40 cm Durchmesser erfolgen. Die erhaltenen Bakterien werden üblicherweise gewaschen, beispielsweise mit Wasser oder einem Puffer, wie beispielsweise 0,01 M Tris-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von beispielsweise 7,4. Der Tris-HCl-Puffer enthält vorzugsweise EDTA-Na&sub2;, zum Beispiel 0,1 bis 0,04, vorzugsweise 0,06%. Der Waschvorgang kann einmal oder mehrere Male wiederholt werden. Beispiele für andere verwendbare Puffer sind Kaliumphosphatpuffer oder Ammoniumacetatpuffer. Es ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß durchgehend, d.h. bei allen Stufen, der gleiche Puffer verwendet werden kann. Die Bakterien werden sodann, vorzugsweise nachdem sie wie oben gewaschen wurden, in Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), beispielsweise 0,01 M, der vorzugsweise 0,1 bis 0,05% EDTA-Na&sub2; und 8 bis 12%, vorzugsweise 10%, Glucose enthält, oder einem anderen der oben angegebenen Puffer suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension, die gegebenenfalls bebrütet wurde, wird dann ein murolytisches Enzym, vorzugsweise Lysozym (Lysozyme, Sigma L-6876®, Sigma, München), und vorzugsweise zur Entfernung der Nucleinsäuren und zur Herabsetzung der Viskosität Desoxyribonuclease (Deoxyribonuclease, Sigma D-0876®) zugesetzt. Man verwendet beispielsweise für 5 g Bakterien 100 ml Tris-HCl-Puffer und gibt dann zu dieser Suspension 10 mg Lysozym und 3 mg Desoxyribonuclease. Die Behandlung mit Glucose und den Fermenten wird während einer Zeit von 30 Minuten bis mehreren Stunden, vorzugsweise während einer Zeit von zwei bis drei Stunden, bei einer Temperatur von 20 bis 40°C, vorzugsweise 30 bis 37°C, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann während einer Zeit von 10 Minuten bis mehreren Stunden stehen gelassen. Alternativ kann das Reaktionsgemisch auch während einer Zeit von 10 Minuten bis mehreren Stunden, vorzugsweise 20 Stunden, bei einer Temperatur von 30 bis 37°C bebrütet werden. Wird eine Bebrütung durchgeführt, erfolgt anschließend eine Trennung in Bodensatz und Überstand. Beispielsweise erfolgt eine derartige Trennung durch Abzentrifugieren. Der Bodensatz wird dann erneut in Tris-HCl-Puffer (pH 7,0, vorzugsweise 0,01 molar), der vorzugsweise 0,06% EDTA-Na&sub2; enthält, oder einem anderen der oben genannten Puffer resuspendiert. Gegebenenfalls kann er mit diesem Puffer auch einmal oder mehrere Male gewaschen werden. Der Waschvorgang kann unterbleiben, jedoch wird durch ihn mehr Wandmaterial der Bakterien aus dem abschließend verwendeten Überstand entfernt. Anschließend werden die Zellen zerstört. Dies kann mit allen geeigneten Methoden geschehen, beispielsweise Ultraschall. Vorzugsweise wird Ultraschall während beispielsweise einer Minute, zum Beispiel mit dem "Sonicator cell disruptor" von Kontron Ultrasonics, Modell W 185 F®, 15 mm Arbeitsende, Stufe 3, Skala bei 50, verwendet. Die mechanische Zerstörung der Zellen muß nicht durchgeführt werden, sie wird jedoch vorzugsweise durchgeführt, weil dadurch die Ausbeute an dem gewünschten Produkt erhöht wird. Das erhaltene Material wird danach in Überstand und Bodensatz, vorzugsweise durch Zentrifugieren, getrennt. Das Zentrifugieren kann in einer normalen Zentrifuge durchgeführt werden, bevorzugt wird es jedoch in einer Kühlzentrifuge bei einer Temperatur von 4 bis 6°C bei 4000 Umdrehungen pro Minute 10 bis 15 Minuten lang durchgeführt. Der Bodensatz kann gegebenenfalls einmal oder mehrere Male mit Wasser oder einem der oben erwähnten Puffer gewaschen werden, wobei die erhaltenen Waschlösungen mit dem Überstand vereinigt werden. Der Überstand wird gegebenenfalls nach Einengen im Hochvakuum bei tiefen Temperaturen an Sephadex-G-75-Säulen chromatographiert. Wird auf ein Waschen des erhaltenen Bodensatzes verzichtet, so wird der Überstand direkt der Chromatographie, ohne daß er eingeengt wird, unterworfen. Man erhält beispielsweise aus 5 g Bakterien einen Überstand, den man vorzugsweise in fünf gleiche Teile teilt und auf fünf vorbereitete Sephadex-G-75-Säulen zu je einem Teil gibt. Die Säulen sind 80 cm lang, der Innendurchmesser beträgt 2,5 cm, und die Sephadex-Füllungshöhe beträgt 60 cm. Wird nur eine Säule verwendet, so wird der Teil, der nicht chromatographiert wird, bei -25°C eingefroren und bei dieser Temperatur aufbewahrt. Wenn man bei der Chromatographie auf einer der Säulen zur Analytik der Substanz "Albumin aus Humanserum Markierung" (Bestellnr. 11885, Serva, Heidelberg, FRG) benutzt, tritt der erste Peak der Rohsubstanz mit dem Albumin (MG 69 000) und die Fraktion 2b* mit dem ebenfalls zur Säuleneichung benutzten Vitamin B&sub1;&sub2; (MG 1 355,4) aus (vgl. Figur 3b). Als Elutionsmittel wird 0,01 M Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), der 0,06% EDTA-Na&sub2; enthält, verwendet. Die Laufgeschwindigkeit beträgt 100 µl pro Minute, wobei man auch niedrigere oder höhere Geschwindigkeiten anwenden kann. Die aktive Fraktion, die als Fraktion 2b* bezeichnet wird, wird in einer Zeit von 12 bis 14 Stunden nach Beginn der Gelchromatographie gesammelt. Das Elutionsvolumen beträgt ca. 900 bis 980 ml, und die Fraktionierung erfolgt unter UV-Detektion bei 214 nm (vgl. Fig.3a). Das Vorgehen zur Gewinnung der Fraktion 2b* kann vom Abernten der Zellen nach Kultivieren bis zur Säulenfraktionierung auch in Phosphatpuffer, Ammoniumacetatpuffer und anderen erfolgen. Die Verwendung von Ammonimacetatpuffer ist insbesondere für die Präparate zur Jodierung bevorzugt. Die erhaltenen aktiven Fraktionen werden lyophilisiert und anschließend eine Stunde bei 80°C zur Zerstörung der Proteasen inkubiert. Wenn nicht lyophilisiert wird, werden die verdünnten Lösungen bei -20°C, vorzugsweise -40°C, besonders bevorzugt -80°C, eingefroren und als Lösung aufbewahrt. Vor dem Lyophilisieren bzw. Einfrieren werden die erhaltenen Lösungen der aktiven Fraktionen mit einer 1 M Acetaldehyd(reinst)-wäßrigen Lösung im unten genannten Molverhältnis gemischt und 10 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise zum Beispiel 30 Minuten, bei Raumtemperatur stehen gelassen. Überraschenderweise zeigte sich, daß man bei der Umsetzung der aktiven Fraktion 2b* mit Acetaldehyd eine "Fraktion 2b" erhält, die als Jomol bezeichnet wird und überraschende pharmakologische Eigenschaften aufweist und außerdem als Trägersubstanz verwendet werden kann. Die Umsetzung der Fraktion 2b* mit Acetaldehyd erfolgt im molaren Verhältnis Fraktion 2b* : Acetaldehyd = 1 : 1,8 bis 2, vorzugsweise im Verhältnis 1 : 2, wobei man für die Fraktion 2b* ein mittleres Molekulargewicht von ca. 4000 annimmt. Wie oben erläutert, werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Nocardia-Bakterien verwendet. Nocardien sind grampositive Bakterien. Ihr mehrschichtiges Zellwandgrundgerüst weist Einlagerungen von Proteinen und Polysacchariden auf. Ihm aufgelagert sind Deckschichten, die schwer ablösbar sind. Die Bakterienwand enthält als äußere Schicht Lipoproteine (unter anderem auch Wachse), als mittlere Schicht Lipopolysaccharide und als innere Schicht Polysaccharidketten (Mureingerüst). Die Antigenität der Schichtbestandteile nimmt von außen nach innen ab. Das Substrat für die Herstellung von Jomol ist die innere Schicht mit den langen Peptidoglykanketten. Diese sind im Glykangerüst aus Disaccharidbausteinen gebildet. Der Disaccharidbaustein besteht aus N-Acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl: An der Säuregruppe der N-Acetylmuraminsäure (N-Acetylglucosaminlactatether) sind Peptideinheiten über L-Alanin gebunden. Diese Peptideinheiten können Sequenzen von L-Alanin - D-Isoglutamin - meso-α,ε-Diaminopimelinsäure (DAP) enthalten, wobei die DAP amidiert sein kann. An ihrer Stelle kommt selten Uridindiphosphat oder eine andere Aminosäure, häufiger L-Lysin vor, das seinerseits substituiert sein kann. Anstelle der Acetylgruppe kann an der Muraminsäure eine Glykolylgruppe vorhanden sein. Außer diesen genannten Einheiten können auch 0 bis 10% Neutralzucker vorhanden sein. Bei dem obigen Herstellungsverfahren wird der Anteil der äußeren Wandschicht der Nocardiabakterien verworfen. Peptidoglykane mit Lipiden und Wachsen sind also weder im Gesamtpräparat noch im Präparat Fraktion 2b enthalten. Die hergestellten Präparate sind Spaltprodukte von Peptidoglykanen der inneren Wandschicht. Das zur Spaltung eingesetzte Lysozym hydrolysiert die Bindung zwischen N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure des Glykangerüstes. Die Desoxyribonuclease setzt die Viskosität des Produkts herab. Die interpeptidischen Bindungen der Peptidsubstituenten der Peptidoglykane werden teilweise gespalten, so daß sie wasserlöslich werden und nur noch gering fettlöslich sind. Gleichzeitig verlieren die Enden der Peptidoglykanketten ihre Peptidanteile. Durch den Herstellungsvorgang werden die Peptidoglykane weitestgehend von natürlichen Lipiden, mit denen sie zusammen in den Bakterienwänden vorkommen, befreit. Die N-Acetylglucosamingruppen der Peptidoglykane können teilweise desacetyliert sein. Die Ausbeute aus ca. 5 g Bakterien beträgt ca. 2 mg Jomol in reiner Form. Das Produkt ist sehr hygroskopisch. Wägung unter Feuchtigkeitszutritt (Luft) erlaubt keine exakten Substanzmengenangaben; deshalb wird im vorher gewogenen verschlossenen Gefäß nach der Lyophilisierung gewogen. Gegebenenfalls kann mit üblichen Methoden eine Wassergehaltsbestimmung des Lyophilisats durchgeführt werden. Nach dem Trocknen ist die Substanz gelbweiß und flockig, mit etwas Wasser erscheint sie im Augenblick "kristallin"; mit etwas mehr Wasser ist sie farblos, glasartig, gelatinös und zieht Fäden wie Haushaltsalleskleber. Bei steriler Lagerung ohne Lichtzutritt unter Stickstoff ist die Substanz bei einer Temperatur unter -25°C stabil. Die Substanz ist unter Lichtzutritt bei Raumtemperatur einige Stunden stabil. Jomol ist flüchtig, außer bei 0°C in Lösungen. Im gefriergetrockneten Zustand wurde dieses Verhalten der Substanz nicht beobachtet. Wird Jomol oder ein es enthaltendes Produkt zum Beispiel über fünf Tage bei Raumtemperatur in wäßriger Lösung in einem Kunststoffgefäß aufbewahrt, so ist ein Verlust von ca. 50% der Substanz festzustellen. Der Effekt tritt in gefrorenem Medium nicht auf. Jomol besitzt unerwartete Eigenschaften. Jomol selbst findet als Immunmodulator, Arzneimittel oder Diagnostikum Verwendung. Jomol und seine Kopplungsprodukte mit bestimmten Kopplungsmitteln eignen sich besonders gut als Trägersubstanzen für radioaktive Verbindungen, Farbstoffe und Arzneimittel, vorzugsweise Cytostatika. Jomol, seine Kopplungsprodukte und die markierten oder beladenen Jomolderivate reichern sich überraschenderweise an Krebszellen an und werden von gesunden Zellen kaum oder nur in geringem Umfang gebunden. Man nimmt an, daß es an Spaltprodukte der Krebszellenwandmatrix gebunden wird, die durch Protease gebildet werden. Wird beispielsweise Jomol mit einem radioaktiven Marker markiert und verabreicht, so reichert sich das markierte Jomol an den Tumorzellen an, und diese können dadurch mittels Gammakamera-Imaging leicht nachgewiesen werden. Beispiele für Kopplungsprodukte von Jomol sind Produkte, die Jomol, daran gekoppelt einen Kronenether, Diethylentriaminpentaessigsäure, Uridin, L-Thyronin, L-Tyrosin, Fluoresceinisothiocyanat oder Zinn(II)-chlorid enthalten. Derartige Kopplungsprodukte werden allgemein hergestellt, indem man Jomol in einem geeigneten polaren Lösungsmittel oder in einer wäßrigen Lösung eines polaren Lösungsmittels löst. Beispielsweise kann man 1 bis 10 mg Jomol in 5 bis 200 µl eines geeigneten wäßrigen Lösungsmittels lösen. Man kann auch sehr konzentrierte Lösungen von Jomol herstellen. Die Lösung er folgt bei möglichst tiefer Temperatur, wobei jedoch die Temperatur so gewählt werden muß, daß das Lösungsmittel noch nicht kristallisiert. Die mit Jomol umzusetzende Substanz wird in einem Verhältnis von 1 Mol Jomol zu 0,8 bis 1,2 Mol der anzukoppelnden Verbindung umgesetzt, wobei man für das Jomol ein mittleres Molekulargewicht von ca. 4000 annimmt. Die Verbindung, die an Jomol angekoppelt wird, wird in einem wasserfreien Medium gelöst oder homogen suspendiert. Im Falle von Zinn(II)-chlorid wird eine salzsaure wäßrige Lösung verwendet. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeit von einigen Minuten bis 60 Minuten bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 40°C stehengelassen. Das Produkt kann direkt verwendet werden. Es kann auch durch Chromatographie gereinigt und isoliert werden. Chromatographie und Reinigung erfolgen auf ähnliche Weise, wie für Jomol selbst beschrieben. Es werden Sephadex-Säulen verwendet, und als Eluierungsmittel werden die oben erwähnten Puffer eingesetzt. Als aktive Fraktionen werden Fraktionen gesammelt, die in ml 5 bis 10 aus einer 25 cm langen, Durchmesser: 0,6 cm, Säule, Sephadex G75 Füllhöhe: 15 cm, gleichmäßige ElutionsmittelÜberschichtung 8 cm über Sephadexhöhe, voräquilibriert mit den gewünschten Fraktionen, austreten oder die bei UV-Detektion bei 214 nm den ersten beiden Peaks von Jomol entsprechen. Werden die Kopplungsprodukte selbst direkt als Diagnostikum oder als Arzneimittel verwendet, ist es bevorzugt, möglichst reine Lösungen umzusetzen und die erhaltenen Lösungen direkt als Arzneimittel, gegebenenfalls nach Sterilisation, zu verwenden. Es wurden folgende Kopplungsprodukte hergestellt:
Die Produkte 4, 5 und 6 sind besonders gut für die Markierung mit radioaktivem Jod geeignet. Die produkte werden für die Diagnostik und Therapie verwendet.
Jomol und seine oben beschriebenen Kopplungsderivate werden als Trägersubstanzen für Farbstoffe, Arzneimittel, vorzugsweise Cytostatika, und radioaktive Marker verwendet. Da sich diese Substanzen, wie oben erwähnt, an Krebszellen anreichern, ist es somit möglich, die Krebszellen gezielt nachzuweisen oder gezielt zu behandeln. Es ist dadurch möglich, die Wirkstoffe, wie beispielsweise die radioaktiven Marker, die einerseits zum Nachweis der Krebszellen und andererseits auch zur Zerstörung der Krebszellen dienen, gezielt an die Krebszellen zu bringen. Als Arzneimittel verwendet man vorzugsweise Cytostatika und Metastasehemmer. Beispiele für Cytostatika und Metastasehemmer, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind alle derzeit als Cytostatika und Metastasehemmer bekannten Verbindungen. Beispiele hierfür sind Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Estramustinphosphat, Ifosfamid, Chlorambucil, Methotrexat, Pegafur, Fluorouracil sowie Antibiotika, die für diese Zwecke eingesetzt werden. Beispiele für Farbstoffe sind Fluoreszenzfarbstoffe, Acridinfarbstoffe, wie Actinomycine, und Rubicin. Diese Verbindungen werden für die Therapie und Diagnostik verwendet. Das oben erwähnte Kopplungsprodukt aus Jomol und Fluorescein ist ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Produkt, da es sowohl für die Diagnose und Therapie als auch zur Markierung mit radioaktivem Jod geeignet ist. Die Herstellung von markiertem Jomol oder der markierten Jomolderivate, die mit einem Arzneimittel oder einem Farbstoff markiert sind, erfolgt, indem man eine Jomollösung, wie oben bei der Herstellung der Kopplungsprodukte angegeben, oder indem man eine Lösung oder Suspension der Kopplungsprodukte in geeigneter Konzentration mit einer Lösung oder Suspension eines Arzneimittels oder eines Farbstoffs umsetzt. Im allgemeinen werden äquimolare Mengen von Jomol und dem Farbstoff/Arzneimittel/Cytostatikum (beispielsweise Actinomycin C, Sigma A4639®, Sigma, München) in einem polaren Lösungmittel zusammemgebracht. Danach wird eine äquimolare Menge eines Vernetzungsmittels (Glutaraldehyd, Sigma G5882) in an sich bekannter Weise zugesetzt und zur Kopplung der Komponenten verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 15 bis 40°C. Anschließend erfolgt eine chromatographische Reinigung. Die Herstellung der mit einem radioaktiven Marker markierten Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man Jomol oder ein Kopplungsprodukt von Jomol oder eine Lösung mit einer Salzlösung des radioaktiven Markers umsetzt und das radioaktive Produkt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, gewinnt. Die Markierung mit radioaktiven Strahlern ist in der Literatur beschrieben. Beispiele für radioaktive Strahler sind die Strahler, die man üblicherweise auf dem Gebiet der Therapie und der Diagnose von malignen Tumoren verwendet, wie beispielsweise 99mTechnetium, ¹¹¹Indium, ¹²³Jod, ¹²&sup5;Jod, ¹³&sup0;Jod, ¹³¹Jod, ¹³²Jod und ²²&sup4;Radium. Die Radioaktivität kann beispielsweise 5 µCi bis 200 mCi betragen. Bei Beladung von Jomol mit einem Radionuclid zeigt der Peak von Jomol mit einem apparenten Molekulargewicht von 3000 in einem FPLC-Elutionsmuster die höchste Menge des Radionuclids. Dasselbe gilt für Jomo-tech, Jomo-In und Jomo-Ra. Bei JomolSn-99mTc, Jomol-DTPA-¹¹¹In und Jomol-CE-²²&sup4;Ra wurde nach fünftägiger Lagerung in wäßriger Lösung 0,5 mg/ml bei -20°C nach der Markierung keine Autoradiolyse festgestellt. Erfindungsgemäß ist es auch möglich, Gemische aus Jomol und seinen mit einem radioaktiven Strahler, einem Farbstoff oder einem Cytostatikum markierten Derivaten zu verwenden. Gemäß der vorliegenden Erfindung können Jomol, seine Kopplungsprodukt und die entsprechenden markierten Derivate, wie oben beschrieben, auf Liposomen oder in lipidierter Form verwendet werden. Liposomen sind kugelförmige Gebilde aus einer oder mehreren Lipiddoppelschichten mit einem Innenraum. Derartige Bläschen lassen sich durch mechanische Feinstverteilung von Phospholipiden, wie zum Beispiel Lecithin, in wäßrigen Medien herstellen. Erfindungsgemäß werden Liposomen verwendet, die einzelne unilamellare Bläschen (SUV) sind und vorzugsweise aus Phosphatidylcholin : Phosphatidylserin : Cholesterol im molaren Verhältnis 8 : 2 : 10 bestehen und durch Sonication hergestellt werden. Die Lipide, aus denen sie hergestellt werden, sind im Handel erhältlich, beispielsweise von Sigma Products. Die Lipide werden in Ether gelöst, durch Säulenchromatographie gereinigt, unter N&sub2; mit Jomol bzw. seinen Derivaten vermischt, in phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), beispielsweise bei pH 7,4, suspendiert und dann beispielsweise 25 Minuten bei +2°C mit einem pulsierenden Branson-15-Sonicator beschallt (sonicated). Die Sonication wird im allgemeinen unter N&sub2; durchgeführt. Nach der Sonication werden die Liposomen auf einer Sepharose-4-B-Säule chromatographiert und vorzugsweise die Fraktionen der Population mit Radii unter 300 Å benutzt (C. Huang, Biochemistry 15, 2362 (1969)). Diese Liposomen werden dann zur Diagnostik in an sich bekannter Weise mit vorzugsweise 99mTechnetium am Jomol markiert. Um die radioaktive Markierung zu prüfen, wird ein Aliquot der Liposomen auf eine Sepharose-4-B-Säule gegeben und chro matographiert. Man stellt fest, daß die Präparation eine spezifische Aktivität von 99,2% an Jomol gebundene Radioaktivität und 0,8% von freiem Pertechnetat hat. Die Liposomen können mit Jomol bzw. seinen Derivaten beschickt sein, die mit einem radioaktiven Tracer, mit einem Farbstoff, einem Cytostatikum oder mit Gemischen dieser Verbindungen beschickt sind. Derartige Liposomen sind insbesondere für die Diagnose geeignet. Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird Jomol oder Jomolderivat, gegebenenfalls - wie oben erläutert - beschickt, in einem Lipid dispergiert. Die Dispersion erfolgt, indem man die Substanzen zusammentringt und ebenfalls einer Beschallung unterwirft. Als Lipide kann man Phosphatidylcholin allein oder mit Phosphatidylserin und Cholesterol zusammen, beispielsweise im molaren Verhältnis 8 : 2 : 10, verwenden. Wie oben erwähnt, ist bekannt, daß ein Gemisch aus Acetaldehyd und Ethanol eine cancerotoxische Wirkung hat. Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß Jomol oder seine Derivate eine besonders gute Wirkung entfalten, wenn sie zusammen mit einem Hilfsmittel, welches als "Cocktail" bezeichnet wird, verabreicht werden. Das Hilfsmittel enthält einen Aldehyd der Formel I Überraschenderweise zeigte es sich, daß bei gleichzeitiger und bei zeitlich abgestufter Verwendung des Hilfsmittels zusammen mit Jomol oder Jomolderivaten der Wirkungsgrad von Jomol bzw. Jomolderivaten wesentlich verbessert wird. Die Erfindung betrifft somit auch ein Erzeugnis, welches das oben beschriebene diagnostische Mittel oder Arzneimittel und das oben beschriebene Hilfsmittel enthält. Das Hilfsmittel in dem erfindungsgemäßen Erzeugnis kann den Aldehyd als solchen in üblichen pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten. Besonders bevorzugt ist es, den Aldehyd in wäßriger und/oder alkoholischer Lösung einzusetzen. Erfindungsgemäß ist es dabei besonders bevorzugt, den jeweiligen Aldehyd zusammen mit seinem zugehörigen Alkohol zu verwenden. Bevorzugte Hilfsmittel setzen direkt oder indirekt frei und/oder enthalten: Formaldehyd/Methanol, Acetaldehyd/Ethanol, n-Propionaldehyd/n-Propanol, iso-Propionaldehyd/iso-Propanol, n-Butyraldehyd/n-Butanol, iso-Butyraldehyd/iso-Butanol, tert.-Butyraldehyd/tert.-Butanol, n-Valeraldehyd/n-Pentanol oder Gemische dieser Verbindungen. Das Stoffpaar Acetaldehyd/Ethanol ist in der erforderlichen Konzentration und Menge praktisch ungiftig; man kann es in geeignet hohen Dosen verabreichen. Daraus resultiert die Möglichkeit einer Dauerbehandlung, auch in Kombination mit einer Strahlenbehandlung. Das immunbiologische System wird positiv beeinflußt, und eine Kombination mit anderen Medikamenten sowie mit chirurgischen und radiologischen Maßnahmen ist möglich. Außer dieser Mischung Ethanol/Acetaldehyd sind grundsätzlich auch andere analoge Mischungen der oben genannten Art möglich. Methanol wird im menschlichen Körper wesentlich langsamer abgebaut als Ethanol, Propanol um den Faktor 2 schneller als Ethanol. Das Mittel kann jeweils nur einen bestimmten ausgewählten Aldehyd wie auch Aldehydmischungen enthalten. Die Anwendung der Aldehyde ist nicht zwingend mit der Anwesenheit der entsprechenden Alkohole gekoppelt. Auch wäßrige Lösungen der Aldehyde können eingesetzt werden. Anstelle der freien Aldehyde können erfindungsgemäß auch solche Aldehydderivate zum Einsatz kommen, die im Stoffwechsel des mit dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel Behandelten den freien Aldehyd bilden. Geeignete Aldehydderivate sind beispielsweise die Acetale oder Halbacetale oder Kondensationsprodukte, die ebenfalls als solche oder in gelöster Form (Wasser oder Alkohole) wie auch in Mischungen mit den Aldehyden und/oder Alkoholen Verwendung finden können. In einer bevorzugten weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält das Hilfsmittel geringe Mengen (weniger als 0,05 Gew.-%) an Peroxiden, wobei insbesondere die hier stofflich verwandten Peroxide in Betracht kommen, insbesondere H&sub2;O&sub2; und/oder das Aldehydpercxid bzw. Hydroxyhydroperoxid sowie das Peroxid der zugehörigen Carbonsäure. Durch den Gehalt an Peroxiden wird die antitumorale Wirkung noch weiter verbessert. Die Konzentration des Aldehyds im erfindungsgemäßen Präparat ist einerseits durch dessen Verträglichkeit und andererseits durch die zu verabreichende Dosis bestimmt. Für das Paar Ethanol/Acetaldeyd ist eine Acetaldehydkonzentration im Alkohol unter 2 × 10&supmin;&sup4; Mol/Liter häufig in der Wirkungsweise unbefriedigend langsam. Die Wirkung steigt mit steigender Aldehydkonzentration und ist nach oben hin in der Regel durch möglicherweise eintretende Unverträglichkeit des Acetaldehyds im Einzelfall begrenzt. In der Praxis bewährt haben sich beispielsweise Ethanol-Aldehyd-Lösungen mit 5 x 10&supmin;² Mol bis 1 Mol Acetaldehyd pro Liter Ethanol, wobei diese Mischungen in einer Dosis von beispielsweise 10 bis 150 cm³ pro Tag Verwendung finden können. Es ist bevorzugt, daß das Hilfsmittel 10 bis 60 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol, besonders bevorzugt 40 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol, enthält. Im allgemeinen wird das Hilfsmittel für die Verabreichung mit Wasser verdünnt. Die alkoholische Lösung kann mit Wasser beliebig verdünnt werden. Beispielsweise kann man ein Volumen der alkoholischen Lösung mit 1 bis 10 Volumen, vorzugsweise 2 bis 5 Volumen, Wasser verdünnen. Das Hilfsmittel wird bevorzugt oral in Form der wäßrigen Lösung verabreicht und vom Patienten getrunken. Das Hilfsmittel kann jedoch auch parenteral verabreicht werden. In dem erfindungsgemäßen Erzeugnis bzw. Kit können die beiden Bestandteile jeweils auf unterschiedliche Weise kombiniert sein. Das Hilfsmittel kann in einer für die orale Verabreichung und/oder für die parenterale Verabreichung, zum Beispiel durch Infusion, geeigneten Form vorliegen. Die Zubereitung von Infusionslösungen ist dem Fachmann geläufig und kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann das Hilfsmittel in Form von Trinkampullen vorliegen, oder es kann in Form von Trinkampullen, die mit Wasser verdünnt werden, vorliegen. Für die Diagnose ist es bevorzugt, zuerst das Hilfsmittel oral als wäßrige Lösung und ca. 20 bis 30 Minuten später das Diagnostikum parenteral, bevorzugt intravenös, zu verabreichen. Für die Therapie ist es ebenfalls bevorzugt, zuerst das Hilfsmittel oral, wie oben beschrieben, zu verabreichen und dann das Arzneimittel 20 bis 30 Minuten später zu verabreichen. Das Arzneimittel wird durch Inhalation, intravenös oder intratumoral verabreicht. Im allgemeinen beträgt die erforderliche Jomoldosis sowohl für die Therapie als auch für die Diagnose 10 bis 500 µg, wobei für die Diagnose vorteilhafterweise 10 bis 50 µg als einmalige Dosis und für die Therapie 10 bis 500 µg pro Tag verwendet werden. Die Dauer der Behandlung hängt vom Einzelfall ab. Es ist bevorzugt, eine Einzeldosis in einer Flasche steril aufzubewahren. Zur Verabreichung kann diese beispielsweise mit Kochsalzlösung für die Injektion verdünnt oder in eine Inhalationsvorrichtung gegeben werden. In dem Kit liegen die Bestandteile vorzugsweise in getrennten Behältern vor, wobei beispielsweise das Hilfsmittel in einer Trinkampulle oder einer Schraubdeckelflasche vorhanden sein kann und das Jomol oder eines seiner Derivate in einer fest abgedichteten Flasche oder Ampulle vorliegt. Jomol und die Jomolderivate werden im Lichtschutzkarton unter Stickstoff bei -40 bis -10°C aufbewahrt. Ausnahme sind die Jomolpräparate auf Liposomen oder lipidiert, die bei +4°C bis +10°C aufbewahrt werden. Das Kit kann einen dritten Behälter enthalten, in dem beispielsweise ein Lösungsmittel vorgesehen ist, das kurz vor Gebrauch zu dem Jomol bzw. einem seiner Derivate zugegeben wird. Lösungsmittel sind alle solche, die pharmazeutisch annehmbar sind und Jomol bzw. seine Derivate lösen, zum Beispiel physiologische Kochsalzlösung, PBS und andere. Es ist jedoch bevorzugt, das Hilfsmittel herzustellen, indem man einen Alkohol der Formel II Als energiereiche Bestrahlung kann beispielsweise γ-, UV-, Röntgen- oder Elektronenbestrahlung eingesetzt werden. Es können dabei die ausgewählten Alkohole als solche, aber auch Alkohol-Wasser-Mischungen Verwendung finden, wobei als Ausgangsmaterial hochkonzentrierte Alkohol-Wasser-Mischungen besonders bevorzugt sein können. Die Bestrahlung erfolgt unter Zutritt von Sauerstoff, bevorzugt unter Luftzutritt. Ein für die Praxis besonders wichtiges und wirksames Antitumormittel läßt sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man 96%iges Ethanol in Gegenwart von Sauerstoff energiereicher Bestrahlung der genannten Art aussetzt, bis sich die gewünschte Menge an Acetaldehyd gebildet hat. Die Lösung enthält dann im wesentlichen neben viel Ethanol den Acetaldehyd zusammen mit Peroxiden, wie H&sub2;O&sub2; oder Acetoperoxid, oder Spuren von Peressigsäure sowie Essigsäure. Die zuletzt genannten Substanzen verbessern die Wirkung der mit Jomol bzw. seinen Derivaten beschickten Liposomen wesentlich. Überraschenderweise zeigte sich, daß eine für Ethanol/ Aldehyd typische Vermehrung der Makrophagen, T-Zellen, T-Helferzellen und Killerzellen gefunden wurde und dieser Effekt die Wirkungsrichtung von Jomol bzw. seinen Derivaten von einer vorwiegenden B-Zellstimulation, wie sie bekannt ist, auf eine Vermehrung der Makrophagen, T-Zellen, T-Helfer- und Natural-Killerzellen umlenkt, so daß bis dahin unbekannte große Zahlen dieser Zellen im Menschen erzeugt werden. Dies wird in der vorgenannten Liteaturstelle von U. Ehrenfeld nicht beschrieben, es lag auch nicht nahe. Jomol und seine Derivate (unter "Jomolderivaten" werden in der vorliegenden Anmeldung alle Kopplungsprodukte und markierten Produkte verstanden) dringen überraschenderweise leicht durch die Zellwände hindurch, insbesondere durch die Wände von Lungenalveolen, Lymph- und Blutkapillaren, und reichern sich an Krebszellen an, wo sie leicht nachgewiesen werden können. Dadurch werden eine neue Diagnostik und eine neuartige Behandlungsweise von malignen Tumoren ermöglicht, da das mit einem radioaktiven Marker markierte Jomol bzw. solche Jomolderivate unmittelbar zum malignen Tumor gelangen und dort zur Erkennung und Behandlung des Tumors die höchstmögliche Wirkung erbringen. Das erfindungsgemäße Diagnostikmittel kann zur Diagnostik von malignen Tumoren in vivo und in vitro verwendet werden. Die malignen Tumoren können außerhalb des Körpers diagnostiziert werden. Beispielsweise kann der Chirurg bei einer Operation malignes Gewebe entfernen und dann das lebende Gewebe außerhalb des Organismus inkubieren, so daß im flachen Anschnitt des Gewebes, zum Beispiel bei Farbmarkierung mit Fluoresceinisothiocyanat im UV-Licht malignes Gewebe aufleuchtet und von dunklem gesundem Gewebe sofort unterschieden werden kann. Bei Applikation des Cocktails per infusionem und anschließender intravenöser Gabe von Jomo-Color wird im UV-Licht intraoperativ Tumormaterial sichtbar. Bei einer lymphogenen Aussaat von Tumormaterial werden die mit Jomol-Fluoresceinisothiocyanat markierten Zellen des Tumors rasch phagozytiert. Mit dem erfindungsgemäßen Mittel lassen sich Tumorgrößenordnungen von 100 bis 10.000 Zellen exakt kennzeichnen; bei zusätzlicher Sauerstoffgabe ist das Mittel in der Lage, anhand der für die Diagnostik eingebrachten minimalen radioaktiven Strahlung eine floride Entzündung infolge Strahlenzerstörung von Tumorgewebe zu erzeugen. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es somit erstmals möglich, maligne Tumoren auf einfache Weise, ohne daß der Patient belastet wird, bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, zu diagnostizieren und auch zu heilen. Erfindungsgemäß ist es möglich, die Tumoren gezielt zu bestrahlen, fast ohne daß Nachbargewebe geschädigt wird, und weiterhin kann man Medikamente, zum Beispiel die Cytostatika oder Immunmodulatoren, erfindungsgemäß an den Ort bringen, wo sie tatsächlich wirken sollen. Wenn Jomol bzw. eines seiner Derivate mit einem radioaktiven Strahler markiert ist, erfolgt die Sichtbarmachung der radioaktiven Verteilung unter Verwendung einer externen Gamma-Kamera. Dargestellt werden mit der externen Gamma-Kamera verschiedene Melanosarkome, Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome der weiblichen Brust. Die Tests sind reproduzierbar. Fluoresceinisothiocyanat oder 99mTechnetium bleiben an der Krebszellenwand an Jomol bzw. dessen Derivat gebunden und sind dort fluoreszenzmikroskopisch bzw. autoradiographisch nachweisbar. Beim Abbilden mit der Gamma-Kamera ist im Modell mit der SD-Ratte an Walker-Carcinosarkom 256 die Anbindungsrate der erfindungsgemäß beanspruchten Substanz unter gleichzeitigem Einsatz der Kombination (Cocktail) aus Ethanol/Acetaldehyd/Wasser 2,5- bis 8mal höher als am gesunden Gewebe (im Seitenvergleich). Beim Menschen ist das Anbindeverhältnis höher. Da Jomol auf dem Blutwege im Körper verteilt wird und über Nieren, Lebe und Lunge in Urin, Galle und abgeatmete Luft ausgeschieden wird, sind bei entsprechender Markierung des Jomol bzw. seiner Derivate mit radioaktiven Isotopen bei Darstellung mittels Gamma-Kamera außer Krebs und seinen Metastasen in Weichteilen und Knochen auch Funktions- bzw. Clearance-Untersuchungen bei diesen Passagen durchführbar. Pharmakologische Untersuchungen 1. ToxizitätJomol und seine Derivate sind praktisch untoxisch. Im Screening nach Robert A. Turner (ausgeführt durch die Firma Pharmatox, Sehnde, FRG) fanden sich für Jomol, Jomo-tech, Jomo-In und Jomo-Color bei einer rechnerischen Überdosis der Humantagesdosis vom 4000- bis 5000fachen, d.h. in einer Menge von 2 mg/kg Körpergewicht, an SPF-Mäusen keine Abweichungen von Normalbefunden. Die Verträglichkeit erscheint ausgezeichnet unerwünschte Nebenwirkungen traten nicht auf. 2. Bindung von radioaktiv markierten Jomolderivaten an maligne und benigne Zellen in vitroUm zu zeigen, daß Jomol und seine Derivate an Karzinomzellen besonders leicht gebunden werden, wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Es wurde das Bindungsverhalten der radioaktiven Komponenten Jomol-DTPA-¹¹¹In, Jomol-CE-²²&sup4;Ra und Jomol-Sn-99mTc an Karzinomzellen und an gesunden Zellen in vitro geprüft. Als Karzinomzellen wurden embryonale Mäusezellen F9 und als gesunde Zellen Mäusefibroblasten L929 verwendet. In einem weiteren Versuch wurde gezeigt, daß die Anbindung besonders ausgeprägt ist, wenn vor der Verabreichung der radioaktiven Komponenten der erfindungsgemäße Cocktail verabreicht wird. Für die Bewertung der Bindungsergebnisse ist es erheblich, daß das Volumen einer durchschnittlichen gesunden Fibroblastenzelle L929 etwa dreimal so groß ist wie das einer maligen F9-Zelle, die Oberfläche demzufolge zweimal so groß. Zudem ist das Verhältnis der Zellwand- und Adhäsionsmatrix zur Zelle bei den gesunden L929-Zellen deutlich größer als bei den malignen F9-Zellen. Das Ergebnis der Bindungsexperimente ist in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Summarisch kann festgestellt werden, daß die embryonalen Mäusekarzinomzellen F9 Jomol-DTPA-¹¹¹In, Jomol-CE-²²&sup4;Ra und Jomol-Sn-99mTc um einen Faktor von ca. 30 bis 60 besser binden. Es ist eine tendenzielle Steigerung des Bindungsverhältnisses durch Zusatz des Cocktails aus Alkohol und Acetaldehyd erkennbar. 3. Bindung des radioaktiv markierten Jomols an malignes Tumorgewebe in vivo a) Bindung an Walker-Carcinosarkom 256 in der Sprague-Dawley-RatteJe drei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten wurde 4 Tage nach subkutaner Transplantation von Walker-Carcino sarkom 256 0,8 ml einer Jomol-DTPA-¹¹¹In-Lösung bzw. einer Jomol-Sn-99mTc-Lösung appliziert. Die erste Lösung enthielt ca. 80 nmol/ml Jomol-DTPA-¹¹¹In in einer spezifischen Markierung von ca. 7 Ci/mmol. Die zweite Lösung enthielt ca. 68 nmol/ml Jomol-Sn-99mTc in einer spezifischen Markierung von ca. 25 Ci/mmol. Allen Tieren wurde 30 Minuten vor i.v.-Gabe des markierten Jomols 1 ml Cocktail oral verabreicht (Cocktail: 22,5 ml physiologische Kochsalzlösung, 2,4 ml Ethanol, 0,26 ml Acetaldehyd). Die Tiere wurden 24 Stunden p.a. in Chloralhydrat-Narkose aus dorsaler Sicht szintigraphiert. Der Tumor war bei allen Tieren dertlich abgrenzbar. Die Tumormarkierung, angegeben als Quotient der spezifischen Anreicherung an Tumor und Muskelgewebe, ergab sich für Jomol-DTPA-¹¹¹In zwischen 4:1 bis 8:1, für Jomol-Sn-99mTc zwischen 4:1 bis 6:1. In weiteren Folgeexperimenten wurden recht häufig Bindungsverhältnisse bei 8:1, in Einzelfällen bis zu 36:1, gefunden. b) Verteilung von Jomol-Sn-99mTc in der tumortragenden Sprague-Dawley-RatteFünf weiblichen Sprague-Dawley-Ratten wurde 4 Tage nach subkutaner Transplantation von Walker-Carcinosarkom 256 in die rechte Seitenflanke jeweils 0,5 ml einer Jomol-Sn-99mTc-Lösung in die Schwanzvene injiziert. Die Lösung enthielt 25 mmol/ml Jomol-Sn-99mTc in einer spezifischen Markierung von 25 Ci/mmol. 30 Minuten vor Applikation wurde den Tieren 2,5 ml Cocktail oral verabreicht (Cocktail: 22,5 ml physiologische Kochsalzlösung, 2,4 ml Ethanol, 0,26 ml Acetaldehyd). Zwei der Tiere ergaben im Szintigramm ein Anbindungsverhältnis (spezifische Anreicherung im Tumor zu spe zifischer Anreicherung im Muskelgewebe) von 6:1 bei einem mittleren Tumorgewicht von ca. 1,5 g. Szintigraphisch konnte der Tumor bereits 30 Minuten nach Applikation abgegrenzt werden. Extrapoliert auf die Verhältnisse beim Menschen kann erwartet werden, daß hier eine Tumorszintigraphie bereits 3 Stunden nach Applikation möglich sein wird. Zur Ermittlung der Verteilung in den Organen wurden die Tiere eine Stunde nach Injektion dekapitiert und weitgehend entblutet. Die in Tabelle II aufgeführten Organe wurden entnommen und gewogen; die enthaltene Radioaktivität wurde in einem Gamma-Counter gemessen. Die folgende Tabelle II zeigt die Verteilung der Radioaktivität eine Stunde nach Applikation. Ein nicht unbeträchtlicher Anteil der Radioaktivität wurde innerhalb einer Stunde renal ausgeschieden; die geschätzte Clearance beträgt 0,5 ml/min. c) Am Menschen wurden verschiedene maligne Tumoren dargestellt. Mit Hilfe einer Gamma-Kamera wurden 3 Stunden nach intravenöser Gabe von Jomo-tech (20 mCi 99mTechnetium) bzw. Jomo-In (2 bis 3 mCi ¹¹¹Indium) (in den meisten Fällen wurde eine halbe Stunde zuvor eine Dosis Cocktail - 24 ml Ethanol, 1 ml Acetaldehyd, 225 ml Wasser - oral verabreicht) die Tumoren abgebildet. Am Ort der Tumorabbildung wurde mit anderen Untersuchungen (zum Beispiel histologisch) der Tumor verifiziert. Das Verhältnis Tumorareal/Nichttumorareal lag hinsichtlich der durch die Gamma-Kamera detektierten Strahlung über 10:1, in der Leber über 8:1. 4. Therapeutische Wirkung von Jomol-CE-²²&sup4;Ra22 Sprague-Dawley-Ratten wurde 3 Tage nach subkutaner Transplantation von Walker-Carcinosarkom 256 in den Oberschenkel jeweils 1 ml einer Lösung mt Jomol-CE-²²&sup4;Ra in die Schwanzvene injiziert (0,8 Ci/mmol, 13 nmol/ml). 30 Minuten vor Applikation wurde den Tieren 2,5 ml Cocktail oral verabreicht (Cocktail: 22,5 ml physiologische Kochsalzlösung, 2,4 ml Ethanol, 0,26 ml Acetaldehyd). Die Tiere wurden je nach Fragestellurg ab dem 3. Tag nach Applikation entweder getötet, oder sie starben nach dem 8. bis 10. Tag. Die Tumoren wurden entnommen und gewogen. Die Korrelation lg Tumorgewicht/Zeit nach Applikation wurde einer Regressionsanalyse unterzogen und mit einer entsprechenden Korrelation unbehandelter Tiere verglichen. Die Tumorentwicklung in der exponentiellen Wachstumsphase läßt sich nach einmaliger Gabe von Jomol-CE-²²&sup4;Ra mit einer Geraden der Form lg y = 0,19 × -0,66 beschreiben. Die Entwicklung unbehandelter Tumoren (entsprechend "Tumor-Steckbrief", DKFZ Heidelberg, Deutschland) läßt sich mit einer Geraden der Form lg y = 0,28 × -1,28 beschreiben. Das Wachstum in der behandelten Gruppe hat sich verglichen damit um ca. 30% reduziert. 5. Verhalten von ¹³¹Jod-Jomol, Autoradiographie von Tumorzellen eines Walker-Carcinosarcoms 256 auf einer männlichen Sprague-Dawley-Ratte 4 Tage nach intravenöser Applikation
Bei statistischer Verteilung sind nach i.v.-Applikation 7 Moleküle ¹³¹J-Jomol pro Zelle der SD-Ratte zu erwarten. Nach 4 Tagen ist bei einer Ausscheidung im Harn von ca. 1 nmol Jod bei der Ratte pro Tag von einer gegebenen Dosis von 14 pmol ¹³¹J weniger als 10&supmin;&sup8; dieser Dosis vorhanden. 10&supmin;&sup8; von 14 pmol ¹³¹J ergeben nach Ablauf einer Halbwertszeit seit Präparation 7 Atome ¹³¹Jod pro 10¹¹ Zellen. Pro Zelle des abgebildeten Schnittes des Walker-Carcinosarkoms 256 der SD-Ratte findet sich autoradiographisch >1 Zerfall von ¹³¹Jod bei einer Autoradiographiedauer von 3 Tagen. Bei einem molaren Verhältnis, wie es in der applizierten Dosis vorlag, muß von >5 × 10&sup4; Bindungsstellen für Jomol pro Zelle ausgegangen werden. Eine Abreicherung von tumorgebundenem ¹³¹J-Jomol ist innerhalb der Versuchsdauer nicht beobachtbar. 6. Immunstimulatorische Wirkung von Cocktail und Jomol (bzw. Jomol-Aer) am MenschenWie bereits festgestellt, führt Jomol besonders zusammen mit dem Cocktail (erfindungsgemäße Kombination) zur Steigerung der zelligen Immunabwehr beim Menschen. Beim Einsatz des Cocktails aus 50 g 96%igem Ethanol, 2 g reinstem Acetaldehyd und 450 g Wasser, oral, und Inhalation von Jomol auf Liposomen aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Cholesterol im molaren Verhältnis von 8:2:10 in physiologischer Kochsalzlösung zeigt sich für eine Dosis von 30 bis 60 µg Jomol (auf 5 mg Liposomen in 5 ml physiologischer wäßriger Kochsalzlösung) ein Wirkungsoptimum. An einem Fallbeispiel wird im folgenden die Wirkung dargestellt. Hierbei wurde Jomol-Aer mit einem Siemens-Mikroinhalator vernebelt und inhaliert. Vorab wurde Cocktail verabreicht. Blutbildauswertungen:Bei vorher vorliegenden Normwerten, zum Beispiel 7400 Leukozyten/µl,Monozyten, T- und B-Lymphozyten im Normbereich, steigen die Werte 24 Stunden nach Applikation auf bei spielsweise 24.800 Leukozyten/µl. Die Lymphozyten erreichen folgende Werte: Allgemein ist festzustellen, daß die Steigerung der zelligen Immunabwehr beim Menschen, wie sie am Beispiel der Monozyten über Monate und Jahre verfolgt wurde, nicht erschöpfbar ist. Von den üblichen geringen physiologischen Schwankungen abgesehen, ist durch den Einsatz des beanspruchten erfindungsgemäßen Mittels, genannt "Jomol", stets eine ausgeprägte Steigerung der Granulozytenzahl pro µl, bei jüngeren Menschen um mehr als 3.000/µl, bei alten Menschen um ca. 1.500/µl, sowie eine Steigerung der Monozytenzahl vom Normwert 0 bis 140/µl auf ca. 2.000/µl Blut (bei alten Menschen auf ca. 900 bis 1.000/µl) erreicht worden. 7. Zur diagnostischen/therapeutischen Wirkung von Jomo-Color (Jomol-Fluoresceinisothiocyanat) (Jomol-Fitc)Aus Versuchen mit Fitc-markierten Lymphozyten ist bekannt, daß diese in vivo in wenigen Stunden phagozytiert werden. Segmentkernige Leukozyten (Granulozyten) besitzen proteolytische Enzyme und Lysozym. Das Lysozym dient zur Spaltung von Murein in Bakterien. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das durch Fitc "verfremdete" Mureinbruchstück Jomol (bei Cocktail-Gabe verstärkt) an Tumorzellen gebunden im Bereich der proteasenveränderten Zellwandmatrix Granulozyteninvasionen auslöst. Wenn Walker-Carcinosarcom-256-Ascites mit Jomol-Fitc, Ethanol/Acetaldehyd und p-Hydroxyphenyl-α-ketopropionsäureantagonisten (die durch Konkurrenz an deren Rezeptor wirken) oder tyrosinanaloge Moleküle und Monoaminooxidasehemmer auf Sprague-Dawley-Ratten behandelt wird, so findet man nach 24 Stunden, beispielsweise nach Einsatz von Jomol-Fitc, Ethanol/Acetaldehyd und Cotrimoxazol im Punktat des Ascites eine sehr große Zahl von Leukozyten und eine subtotale regressive Veränderung der Ascitestumorzellen. Die Kontrollen zeigen vitale Tumorzellen und spärlich Leukozyten. Beispiele für die oben genannten tyrosinanalogen und Tyrosinabbauproduktantagonisten sind Sulfamethoxazol und Isoniazid mit dem Monoaminooxidasehemmer Tranylcypromin. Dieser Effekt ist wie die selektiv auftretende Fluoreszenz der Krebszellwände (fluoreszenz-)mikroskopisch bereits 10 bis 15 Minuten nach i.v.-Applikation von Jomo-Color festzustellen. In sieben Versuchen mit insgesamt 131 Sprague-Dawley-Ratten (mit jeweils 2 bis 3 g Walker-Carcinosarcom-Tumor) wurde nach i.v.-Gabe von ca. 30 µg Jomol-Fitc je Tier an ca. einem Drittel der Tiere 24 bis 48 Stunden p.a. eine subtotale bis totale Kolliquation des Tumors gefunden. Bei den übrigen Tieren war dieser Vorgang klinisch nicht zu beobachten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Herstellung von JomolNocardia opaca (ATCC 21 953) werden auf DST-Platten (Oxoid, Wesel, FRG) oder Traubenzuckeragar, 2% (Merck, Darmstadt, FRG) in Plattentechnik auf drei bis vier Platten 5 bis 8 Tage kultiviert. Nach dam Abernten werden die Bakterien auf ca. 100 ml normale Nährbouillon verimpft und über Nacht bei 30 bis 37°C bebrütet. Das Ernten der Nocardia-Bakterien erfolgt vorzugsweise durch Abzentrifugieren, beispielsweise bei 4000 Umdrehungen/Minute, 5 bis 10 Minuten lang in der "Roto-Silenta-K"-Hettich-Kühlzentrifuge (oder anderen geeigneten) mit einem Rotor von 40 cm Durchmesser. Der erhaltene Bodensatz (ca. 5 g Bakterien) wird in 100 ml beispielsweise 0,01 M Tris/HCl-Puffer (pH 7,4), vorzugsweise mit EDTA-Na&sub2; (0,06 %) suspendiert (Waschvorgang), wie oben angegeben, abzentrifugiert und in ca. 100 ml 0,01 M Trs/HCl-Puffer von pH 7,4 mit vorzugsweise 0,06 % EDTA-Na&sub2; und mit 10 % Glucose suspendiert. Nach ca. 30 Minuten werden 10 mg Lysozym (Lysozyme, Sigma L-6876, Sigma, München, FRG) und vorzugsweise zur Herabsetzung der Viskosität 3 mg Desoxyribonuclease (Deoxyribonuclease, Sigma D-0876) zugesetzt. Diese Phase mit Glucose und Fermenten dauert 2 Stunden und findet bei 30 bis 37°C statt. Dann kann, wie oben angegeben, abzentrifugiert werden. Der Bodensatz kann in 100 ml 0,01 M Tris-HCl-Puffer mit 0,06 % EDTA-Na&sub2; resuspendiert werden und erneut abzentrifugiert und im selben Medium resuspendiert werden. Dieser Waschvorgang kann unterblei ben, aber durch ihn wird mehr Wandmaterial der Bakterien und Nährmedium aus dem abschließend verwendeten Überstand entfernt. Danach werden die Zellen zerstört. Dies kann mit allen geeigneten Methoden geschehen, bevorzugt wird Ultraschall über 1 Minute, zum Beispiel mit dem "Sonicator cell disruptor" von Kontron Ultrasonics, Modell W 185 F, 15 mm Arbeitsende, Stufe 3, Skala bei 50. Danach wird bei 4 bis 6°C in der Kühlzentrifuge (wie oben beschrieben) bei 4000 Upm 10 bis 15 Minuten lang zentrifugiert. Das UV-Spektrum des Überstands ist in Figur 1 dargestellt. Der Überstand wird vorzugsweise in fünf Teile geteilt und auf fünf vorbereitete Sephadex-G-75-Säulen zu je einem Teil gegeben. Die Säulen sind 80 cm lang, Innendurchmesser 2,5 cm, die Sephadex-Füllungshöhe beträgt 60 cm (UV-Detektion bei 214 nm). Bei Vewendung einer Säule werden die übrigen Portionen bei -25°C bis zur Verwendung eingefroren. Die Fraktion hat ca. 4500 bis 900 Dalton. Sie tritt beim Eluieren zum Beispiel mit 0,01 M Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), mit 0,06 % EDTA-Na&sub2; bei ca. 900 bis 980 ml durch, bei einer Tropfgeschwindigkeit von etwa 2 Tropfen pro Sekunde (über Nacht) nach ca. 12 Stunden in 1 bis 2 Stunden. Diese Fraktion enthält die aktive Fraktion, d.h., das gewünschte Produkt 2b*. Es folgt eine Lyophilisation. Danach wird vorzugsweise 1 Stunde bei 80°C inkubiert. Wenn nicht lyophilisiert wird, dann sind die verdünnten Lösungen bei -20°C, besser bei -40°C bzw. -80°C, eingefroren aufzubewahren. Jomol wird durch Umsetzung von Fraktion 2b* (angenommenes mittleres Molekulargewicht: 4000) mit Acetaldehyd im molaren Verhältnis 2b*:Acetaldehyd wie 1:2 erhalten. Danach muß erneut lyophilisiert werden, gegebenenfalls (siehe oben)eingefroren. Die Ausbeute für ca. 5 g Bakterien beträgt ca. 2 mg reines Produkt, d.h. Jomol. Das Produkt ist sehr hygroskopisch, Wägungen unter Feuchtigkeitszutritt (Luft) erlauben keine exakten Substanzmengenangaben, deshalb im vorher gewogenen verschlossenen Gefäß nach der Gefriertrocknung wiegen und gegebenenfalls mit den üblichen Methoden eine Wassergehaltsbestimmung des Lyophilisats durchführen. Das Jomol zeigt das in Figur 2 dargestellte UV-Spektrum. Es besitzt die folgenden Eigenschaften: Absorptionsmaximum im UV-Spektrum bei 282,5 nm. Es wurde ein Spektralphotometer UVIKON 860 (1984), Kontron, Zürich, Schweiz, verwendet und die Substanz wurde in Wasser gelöst, Referenz Wasser 1 cm Quarzküvetten; 1000 ml Ethanol 96 % und Eine Wirkdosis sind 25 ml davon. Applikationsanleitung: Die Tagesdosis beträgt 2 bis 3 Wirkdosen, auf ärztliche Anordnung kann höher dosiert werden. Der Cocktail darf bei Verdacht auf Hirnmetastasen nicht verabreicht werden. Herstellungsbeispiele für Jomol-Derivate Beispiel 3 Jomol-Sn (wird auch als Jomo-tech bezeichnet):
Nach kräftigem Umschütteln werden je 20 µl der Lösung bei einer Stellflächentemperatur von -10 bis -20°C in vorgekühlte Durchstechflaschen eingefüllt. Die Durchstechflaschen werden sofort zugedeckelt und bis zum Gebrauch gefroren (ca. -20°C) aufbewahrt. Beispiel 4 Mit 99mTechnetium beladenes Jomol-Sn für die DiagnostikZur Markierung mit 99mTechnetium wird in die gefrorene Durchstechflasche (Beispiel 3) 20 bis 100 mCi 99mTc in einem Volumen bis zu 5 ml zugegeben (aus einem 99mMolybdängenerator, Squibb von Heyden, Regensburg, FRG). Vorzugsweise wird das zweite Eluat des Präparationstages verwendet. Nach 10 bis 15 Minuten bei Raumtemperatur (volles Licht vermeiden) ist das Präparat zur i.v.-Injektion für einen diagnostischen Test mit der Gammakamera verwendbar. Beispiel 5 Jomol-Sn lyo (wird auch als Jomo-tech lyo bezeichnet), geeignet zur Beladung mit 99mTechnetium für die Diagnostik
Die Einzeldosierung je 100 µl erfolgt in 10 vorgekühlte Durchstechflaschen auf einer -10 bis -20°C kalten Stellfläche. Danach wird lyophilisiert, unter Stickstoff verschlossen und bei -20°C bis zum Gebrauch aufbewahrt. Anmerkung: Die oben genannten Lösungen werden stickstoffdurchblasen eingesetzt. Beispiel 6 Mit 99mTechnetium beladenes Jomol-Sn lyoDie Markierung mit 99mTechnetium erfolgt auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben. Beispiel 7 Kopplungsprodukt aus Jomol und DiethylentriaminpentaessigsäureDieses Kopplungsprodukt ist zur Beladung mit ¹¹¹Indium oder mit durch SnCl&sub2; reduziertem 99mTechnetium geeignet.
Es folgt eine Chromatographie: Aufgetragenes Volumen: ca. 300 µl Laufmittel: physiologische Kochsalzlösung Flußrate: 1 ml/min Detektion:λ = 214 nm, Uvicon 820, Kontron, HPLC-Pumpe: LC Pumpe 410, Kontron, München, FRG. In der Produktfraktion liegt Jomol vollständig als Jomol-DTPA vor. Die Bindung des DTPA an der Aminogruppe des Lysin des Jomols ist stabil, andere Anbindungen hydrolysieren. Beispiel 8 Markierung von Jomol-Diethylendiaminpentaessigsäure mit ¹¹¹IndiumZu ca. 220 µg Jomol-Diethylentriaminpentaessigsäure (im folgenden als Jomol-DTPA bezeichnet) in 3 ml 5 mM Bicarbonatpuffer (pH 7,0) in physiologischer Kochsalzlösung werden ca. 2 mCi ¹¹¹Indium in 0,2 ml 40 mM HCl zugegeben. Nach Umschütteln und 15 Minuten Abwarten be Raumtemperatur ist die erhaltene Lösung für eine intravenöse Injektion (i.v.) verwendbar. Die Prüfung erfolgt mit der Gammakamera. Das mit ¹¹¹In markierte Jomol-DTPA führt bei FPLC-Chromatographie (214 nm, 0,1 M Phosphatpuffer) zu dem in der Figur 4 gezeigten Elutionsmuster. Im Diagramm ist die Verteilung der Radioaktivität auf drei separierbare Fraktionen angegeben. Beispiel 9 Markierung von Jomol-Diethylendiaminpentaessigsäure mit 99mTechnetiumZur Markierung mit 99mTechnetium wird zu 1 ml Jomol-DTPA-Lösung (ca. 50 µg) (gefroren) 100 µl einer salzsauren (0,1 N HCl) 3 mM SnCl&sub2;x 2H&sub2;O physiologischen Kochsalzlösung stabilisiert durch 0,1 mM FeCl&sub2;x 4H&sub2;O gegeben und 10 Minuten abgewartet. Danach werden 20 bis 50 mCi 99mTechnetium in einem Volumen bis zu 5 ml zugegeben (vom zweiten Eluat des Präparationstages). Nach 10 bis 15 Minuten ist das Präparat zur i.v.-Injektion zum Test an der Gammakamera verwendbar. Beispiel 10 Mit radioaktivem Jod markiertes JomolDie Jodierung des Jomols erfolgt nach der modifizierten Chloramin-T-Methode bei 0 bis 5°C. 250 µg Jomol, lyophilisiert aus 10 mM NH&sub4;-Acetat, werden in 60 µl PBS (0,25 M, pH 7,5) gelöst. Dann wird 1 mCi ¹³¹J (Amersham-Buchler, Braunschweig, FRG) in 25 µl zugegeben, danach 53 µg Chloramin T (N-Chloro-p-toluene-sulfonamid-Nax3H&sub2;O, Serva, Heidelberg, FRG, 16784) in 15 µl PBS (0,25 M). Nach ca. 30 Sekunden wird 90 µg Na-Metabisulfit in 20 µl PBS (0,25 M) zugegeben. Es folgt eine Chromatographie über Sephadex G 25 (Säulenbett 6 cm × 0,6 cm, Laufmittel 0,1 N Essigsäure, Säule mit ca. 50 µg Jomol aequilibiert). Die Ausbeute liegt bei 80 %. Beispiel 11 Herstellung von Jomol-Kopplungsprodukten
Das gemäß Beispiel 11 (a) hergestellte Kopplungsprodukt aus Jomol und Uridin wird mit einem geeigneten Radionuclid nach dem für Uridin üblichen Verfahren von entsprechenden Laboratorien (z.B. Amersham, GB) durchgeführt. Die gemäß den Beispielen 11 (b) und 11 (c) hergestellten Kopplungsprodukte und Jomo-Color (vgl. Beispiel 15) werden nach dem in Beispiel 10 angegebenen Verfahren mit radioaktivem Jod markiert. Beispiel 13 Jomol gebunden an eine Vorstufe des Kryptofix (Jomo-Ra bzw. Jomol-CE)Zu 200 µl einer wäßrigen Lösung von 1 mg Jomol gibt man 1 ml 0,2 M Boratpuffer (pH 8,0). Getrennt wird eine Lösung von einer Vorstufe des Kryptofix hergestellt. Die Vorstufe wird als CE bezeichnet und ist von der Firma Merck in Darmstadt erhältlich. Das CE besitzt die folgende Formel Die Lösung besitzt eine Konzentration von 1 mg pro ml Ethanol. 240 µl der ethanolischen CE-Lösung werden zu der obigen Jomollösung zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 160 µl Cyanoborhydridlösung (1 mg/ml 0,2 M Boratpuffer, pH 8,0). Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 37°C inkubiert und kann dann direkt zur Anbindung von radioaktivem Marker verwendet werden. Beispiel 14 Markierung von Jomol-CE mit radioaktivem RadiumNach der obengenannten Inkubation wird zum Reaktionsgemisch ²²&sup4;Radium als ²²&sup4;RaCl&sub2;-Lösung (Amersham/Buchler, Braunschweig, FRG) bis 200 µCi gegeben und bei Raumtemperatur ca. 1 Stunde abgewartet. Die erhaltene Lösung wird auf eine SuperoseTH-FPLC-Säule (Pharmacia, Freiburg, FRG) gegeben. Als Laufmittel wird 50 mM Kaliumphosphatpuffer von pH 6,8 in physiologischer Kochsalzlösung, 1 ml/min verwendet. Detektion bei 214 nm, und Radioaktivitätsmonitoring (Durchlaufmonitor, Berthold, Wildbad,FRG). Das Reaktionsprodukt und freies Jomol (0,5 mg/ml Wasser) weisen im wesentlichen das gleiche Spektrum auf. Die fraktionierte Entnahme erlaubt die Abtrennung der niedermolekularen Komponenten des Reaktionsgemisches. Das Produkt wird in 2 Peaks eluiert. Nach Austritt von ca. 80 % der aufgetragenen Radioaktivität wird am 2. Peak eine Schulter erkennbar. Die dieser Schulter zuzuordnenden Fraktionen und die nachfolgenden werden verworfen. Diese enthalten unter anderem das Cyanoborhydrid. Da Jomol-CE-²²&sup4;Ra nicht nur an Krebszellenoberflächen angereichert wird (wo bei Gabe von ca. 5 µCi i.v. ca. 1 g Krebsgewebe zerstört wird), sondern auch, wie das immunstimulierende reine Immunmodulatormolekül, in Monozyten, Makrophagen, Mikrophagen und Knochenmarksstammzellen geht, muß vor der Verabreichung von Jomol-CE-²²&sup4;Ra i.v. darauf geachtet werden, daß diese Zellen das Produkt nicht aufnehmen können. Eine Beschränkung der Aufnahme von Jomol-CE-²²&sup4;Ra in immunkompetente und Knochenmarksstammzellen ist mit hohen Dosen Cortisol i.v./i.m. in dem Fachmann geläufigem Abstand vor der Gabe der Aktivität erforderlich, weitere Maßnahmen sind durch Hinzuziehen eines Immunologen ad hoc zu ergreifen. Bei Unterlassung droht eine Leukämie. Das Medikament sollte hauptsächlich nach Mikroaussaat von Tumorzellen durch Operation eingesetzt werden (nicht bei Non-Hodgkin-Tumoren). Beispiel 15 Jomol-Fluoresceinisothiocyanat (Jomo-Color) zur Diagnostik und/oder TherapieArbeitsbedingungen: Raumtemperatur Jomol und Fluoresceinisothiocyanat werden im molaren Verhältnis 1:5 zusammengegeben und 30 Sekunden im Ultraschall gemischt. Dann ca. 10 Minuten abwarten und über eine Säule 30 cm × 0,6 cm, Säulenbett 15 cm Sephadex G 75, Laufmittel physiologische Kochsalzlösung 0,5 ml/min, fraktionieren. Fraktion 2,5 bis 9 ml enthält Jomo-Color. Die erhaltene Fraktion wird entweder sofort bei -20°C eingefroren, oder je 300 µg Jomol-Fitc portioniert und lyophilisiert, unter Stickstoff verschlossen und bis zum Gebrauch bei -20°C aufbewahrt. Beispiele für Kits und ihre Anwendungen (1) Jomol-Kit zur Immunstimulation
Eine Blockierung der Schilddrüse mit Natriumperchlorat wird empfohlen. Zur Therapie werden auf Anordnung des behandelnden Arztes gegebenenfalls höhere Dosen eingesetzt. (8) Jomo-Ra,markiert mit ²²&sup4;Radium, Kit zur lokalen Strahlentherapie von Spurenaussaaten von Krebszellen (JomolCE-²²&sup4;Ra für i.v./i.t.)
Zwei Stunden vor der Behandlung mit Jomo-Ra 250 mg Cortisol i.v., dann Cocktail oral, dann (b) auftauen und intravenös oder intratumoral applizieren. (9) Jomo-Color, Kit zur intraoperativen Farbdiagnostik mit ultraviolettem Licht und zur Therapie bei malignen Tumoren
Es ist zu beachten, daß Morphin und seine Derivate durch den Cocktail in ihrer Wirkung 30- bis 40fach gesteigert werden.
Zur intraoperativen Diagnostik 10 bis 20 Minuten p.a. von (b) ist eine UV-Leuchte erforderlich (siehe Augenheilkunde, Zahnheilkunde). (10) Jomo-Lab zur Schnelldiagnostik maligner Tumoren in vitro
Im Anschnitt der Gewebsprobe zeigt sich im ultravioletten Licht mit Lupe oder im Fluoreszenzmikroskop das Tumorgewebe hell, das gesunde Gewebe dunkel. Der op.-Präparationsrand zeigt durch zellzerstörungsbedingte Proteasenfreisetzung ebenfalls Fluoreszenz. |
| Anspruch[de] |
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| Jomol-Therapie von Dr. Udo Ehrenfeld | ||
| Jomol besteht aus Zellwandbestandteilen des Bakteriums Nocardia Opaca. Das biologische Präparat bindet sich an Krebsgewebe an und macht es für Killerzellen erkennbar. Dabei wird gleichzeitig die körpereigene Abwehr aktiviert, Bei der Jomol "Carrier-Zytostase" werden Zellgifte in geringen Dosen an Jomol angekoppelt und damit auf den Weg zu tumorösem Gewebe gebracht. Jomol kann oral eingenommen oder injiziert werden. | ||
Therapiekurzinformation: Grundlagen: Bis zu Beginn der Entwicklung der Strahlen- und Chemotherapie in den dreißiger Jahren war die Gabe von Bakterienextrakten (zum Beispiel der Impfstoff Coley's Toxin) die einzige schulmedizinisch akzeptierte systemische Krebstherapie. Auch nachdem sich die operative Entfernung von Tumoren, sowie die Strahlen- und Chemotherapie bereits etabliert hatten, suchte man immer wieder nach zusätzlichen Möglichkeiten, die körpereigene Abwehr zu stimulieren. Basierend auf den Arbeiten Coleys entdeckte L.J. Old ein körpereigenes, kleines Protein (Tumor-Nekrose-Faktor), den sogenannten TNF, der das Absterben von Tumoren begünstigt (nach griech. nekrosis, Absterben). Erspielt eine regulative Rolle im komplexen Geschehen der körpereigenen Abwehrfunktion, die dafür zuständig ist, Infektionen zu bekämpfen und Schäden zu beheben. Der Tumor-Nekrose-Faktor, der eines von vielen Cytokinen ist (Botenstoffe der Immunabwehr), hat sich in der Krebstherapie jedoch noch nicht etablieren können, da er in erforderlich hoher Blutkonzentration zu Schocks und Tod führen kann. Lloyd J. Old, der den William-E.-Snee-Lehrstuhl für Krebsimmunologie am Memorial-Sloan-Kettering-lnstitut für Krebsforschung in New York inne hat, beschäftigte sich in den letzten 20 Jahren mit den Forschungen auf der Suche nach krebsspezifischen Antigenen. Zu dieser Therapierichtung bemerkt er Folgendes: "Damit hat sich mittlerweile bestätigt, daß William Coleys Entscheidung, Krebspatienten mit Bakterien zu behandeln, sinnvoll war. Immer wenn seine Toxine erfolgreich waren, haben sie so gut wie sicher menschliche Makro-phagen (wandernde Zellen, die am Abwehrkampf beteiligt sind) zur Bildung des Tumor-Nekrose-Faktors und anderen Faktoren angeregt, die dann im Zusammenspiel Anti-Krebs-Wirkung entfalteten. Warum wurde dann aber Coleys Ansatz so viele Jahre lang von den meisten Klinikern ignoriert?" In neuerer Zeit findet die Anwendung von bakteriellen Immunsti-mulatoren zur Therapie wieder mehr Beachtung. In dem 1989 unter anderem von De Vita, International Cancer Institute, USA, herausgegebenen onkologischen Standardwerk "Cancer" wird die Rückbildung von großen Tumoren beschrieben. Bei Harnblasenkrebs und dem rezidivierten malignen Melanom wird die Applikation von Bakterien (abgeschwächte Tuberkelbakterien) inzwischen auch als "schulmedizinisch etabliert" betrachtet. Bei der Immunstimulation mit Bakterien werden abgetötete Erreger oder Teile dieser Bakterien wie zum Beispiel Bakterienwandbestand-teile verwendet. Besonders in Frankreich und Japan werden die Forschungen über diese Immunstimulatoren vorangetrieben. In Japan wurde diese Methode sogar präventiv (vorbeugend) eingesetzt, indem Arbeitern, die in hohem Maße krebserzeugenden Chemikalien ausgesetzt waren, Bakterienbestandteile verabreicht wurden. Neben anderen trat in Deutschland Dr. med. Udo Ehrenfeld mit seinen Forschungen "Coleys Erbe" an. Als erster Wissenschaftler erfüllte er die Forderung des Chemikers Paul Ehrlich (1854 - 1915 Begründer der Chemotherapie) nach einem Medikament in der Krebstherapie, welches gezielt an malignes Gewebe anbindet und dieses vernichtet, ohne daß das "Gesamtsystem Mensch" durch die sich verbreitenden Zellgifte der Chemotherapie in Mitleidenschaft gezogen wird. Trotzdem gilt die Immuntherapie verschiedener Krebsarten mit Hilfe von Stimulatorsubstanzen in Deutschland als "Außenseitermethode". Die Jomol-Therapie basiert auf diesem Wirkungsprinzip: Das Präparat Jomol ist ein wäßriger Extrakt aus der Zellwand des Bakteriums Nocardia opaca (Rhodococcus rhodochrous) aus der Gattung der Strahlenpilze. Der Extrakt beinhaltet hauptsächlich Oli-gopeptide und geringe Mengen Polysaccharide. Die exakten chemischen Strukturen wurden noch nicht bestimmt. An dieses Substanzgemisch wird zum Beispiel ein Fluoreszenzfarbstoff oder ein Radionuklid angebunden, so daß man mit Hilfe einer Gammakamera sehen kann, wo er sich im Körper befindet. Jomol hat die Eigenschaft, sich bevorzugt an Tumorgewebe anzubinden, und das gilt für die verschiedensten Arten von Tumoren. Deshalb dient Jomol auch als zuverlässiges Diagnosemittel. Unter dem UV-Mikroskop findet man auf den Krebszellen den Fluoreszenzfarbstoff. Gleichzeitig wird durch Jomol die Konstellation im Immunsystem zugunsten einer Abwehrreaktion positiv beeinflußt, meßbar durch die relative Zunahme der T- und T-Helfer-Lymphozyten und anderer Abwehrzellen und durch den Konzentrationsanstieg der abwehranregenden Botenstoffe. Diesen körpereigenen Abwehrreaktionen fallen schließlich die durch den Immunstimulator gekennzeichneten Krebszellen zum Opfer. Jomol führt hierbei zu vermehrter Bildung von Abwehrzellen im Knochenmark und zu höherer Konzentration von Abwehrzellen im Blut. Die stimulierten Abwehrzellen reagieren besser und aggressiver. Jomol ist kein Wundermittel, sondern das Ergebnis jahrelanger, intensiver wissenschaftlicher Forschung in Zusammenarbeit mit Universitäten und anderen Forschungseinrichtungen sowie verschiedenen Max-Planck-lnstituten. Jomol hat den Vorteil weitgehend nebenwirkungsfrei zu sein. Es ist atoxisch (ungiftig) und profiliert sich somit als humane und schmerzfreie Krebstherapie. Die Rezeptur Jomol ist kein Fertigarzneimittel und kann deshalb nicht in der Apotheke erworben werden. Um als Fertigarzneimittel zugelassen zu werden, muß eine sehr lange und teure Prozedur an klinischen Studien und Tests durchlaufen werden. Bis dahin ist Jomol nur für Patienten von Dr. Ehrenfeld erhältlich, da er die Arznei für jeden seiner Patienten individuell herstellt. Je nach Krankheitsbild kann sie noch mit anderen Stoffen, wie zum Beispiel körpereigenen Enke-phalinen (den wirkenden Teilen der Endorphine), angereichert werden. In finalen Krebsstadien, wo der Faktor "Zeit" meistens die entscheidende Rolle spielt, können im Rahmen einer Notfall-Behandlung Zytostatika auf dem Trägerstoff Jomol ohne Umwege und in kleiner Dosis direkt zum Tumor gebracht werden. Durch diese Niedrigstdosierung treten keine Nebenwirkungen oder etwa andere Organschädigungen wie in der Chemotherapie auf. Jomol ist kein Allheilmittel und jedes Verfahren hat seine Berechtigung "zur richtigen Zeit und am richtigen Ort" eingesetzt zu werden. Aber was spricht dagegen, das Bio-Präparat bei Patienten einzusetzen, die bereits "austherapiert" sind und denen durch klassische Therapiemethoden nicht weiter lebensverlängernd (nur leidensverlängernd) geholfen werden kann? Oder bei Patienten, die eine Operation oder Chemotherapie wegen der Nebenwirkungen ablehnen? Jomol kann auch mit den klassischen Krebstherapien erfolgreich kombiniert werden. Vor operativen Eingriffen kann ein Einsatz des Therapeutikums sinnvoll sein. Da Jomol an Krebsgewebe anbindet, wird die Streuung von Krebszellen in die Blut- oder Lymphbahnen vermindert, und es kommt somit nicht zu einer Metastasenbildung. Es gibt viele Patienten, deren Tumore sich durch Verabreichung von Jomol vollständig zurückgebildet haben, und zahlreiche Patienten, bei denen bereits eine teilweise Rückbildung oder ein Wachstums-stop eingetreten ist. Hierbei handelt es sich um Patienten, die sich meistens schon in einem finalen Krankheitszustand befanden und denen mit Standardverfahren nicht mehr geholfen werden konnte. Natürlich gibt es keine Garantie, daß Jomol jedem Krebspatienten helfen kann. Denn beim komplexen Krebsgeschehen spielen eben auch psychische und andere noch unerforschte Faktoren eine große Rolle. Doch die empirischen Erfolge von Jomol sprechen eine deutliche Sprache, und in einem Gutachten über Jomol vom September 1993 stellt Prof. Dr. med. Gerfried Gebert fest: "Da Jomol nach den klinischen Erfahrungen praktisch atoxisch und apyrogen (nicht fiebererzeugend) ist und bei Gesunden nicht zu Abwehrreaktionen oder Überaktivierung des Immunsystems führt, ist sein Einsatz als Tumortherapeutikum trotz des noch fehlenden statistischen Beweises der Wirksamkeit in den Fällen, in denen sicher wirksame und nur zumutbar schädigende Therapiemethoden nicht verfügbar sind oder vom Patienten abgelehnt werden, vertretbar, und insbesondere bei starker Affinität des Immunmodulators für die Zellen des Tumors ärztlich indiziert und wissenschaftlich begründbar." Dies bestätigt auch Prof. MUDr. Josef Koutecky in seinem Gutachten über Jomol: "Aufgrund meiner fachlichen Überzeugung ist der Einsatz von Jomol zur Behandlung von Patienten mit malignen Tumoren eine wissenschaftlich methodisch richtige, wertvolle, ärztlich indizierte Therapie." Hinweis: Dr. Ehrenfeld ist 2001 verstorben, somit leider auch seine Erfolg versprechende TherapieQuelle: Das Krebshandbuch |
Jomol-Therapie
Kurze Therapieinformation:
Das biologische Präparat Jomol besteht aus speziellen Bestandteilen der Zellwand des Bakteriums Nocardia Opaca. Es heftet sich an Krebsgewebe, markiert es und macht es so für die Killerzellen des Immunsystems erkennbar. Gleichzeitig wird dadurch die körpereigene Abwehr aktiviert. Bei der sogenannten Jomol "Carrier-Zytostase" werden Zellgifte in geringer Dosis an Jomol angekoppelt und damit auf den Weg zum Tumorgewebe gebracht. Das Präparat Jomol kann oral eingenommen oder in die Haut gespritzt werden. Weiterhin eignet sich das Präparat zur Diagnose von tumorösen Veränderungen. Da sich Jomol direkt an tumoröses Gewebe bindet, kann es auf diese Weise für Diagnosezwecke mit radioaktivem Material als auch mit wachstumshemmenden Mitteln gekoppelt werden. Jomol ist fast frei von Nebenwirkungen. Es besteht unter bestimmten Umständen die Möglichkeit, dass die Krankenkasse die Kosten der Therapie übernimmt.
Grundlagen der Jomol-Therapie:
Schon 1890 entdeckte der New Yorker Chirurg William B. Coley, der am Memorial-Hospital zwischen 1892 und 1931 tätig war, dass sich bei einer Reihe von krebskranken Patienten nach einer schweren bakteriellen Infektion Krebstumore zurückbildeten. Da die Bakterien der Infektion nicht für die direkte Zersetzung des bösartigen Gewebes verantwortlich sein konnten, vermutete er, dass die Entzündung die körpereigenen Abwehrkräfte anregte. Durch diese Mobilisierung des Immunsystems könnte der Krebstumor vermindert werden. Nach dieser Beobachtung begannen William Coley und weitere Ärzte damit, Krebspatienten künstlich mit Bakterien zu infizieren. Damit diese Infektion jedoch nicht außer Kontrolle geriet, nahmen sie statt lebender Krankheitserreger später abgetötete Bakterien.
Bis sich die Strahlen- und Chemotherapie in den dreißiger Jahren des 20. Jahrhunderts entwickelte, war die Gabe von diesen Bakterienextrakten (z. B.der Krebsimpfstoff „Coley's Toxin") die damals einzige schulmedizinisch akzeptierte systemische Krebstherapie. Doch auch als sich die operative Tumorentfernung, die Strahlen- und Chemotherapie bereits etabliert hatten, wurde immer wieder nach zusätzlichen Möglichkeiten gesucht, die körpereigene Abwehr zu aktivieren. Basierend auf den Forschungen William Coleys entdeckte der Mediziner L.J. Old ein körpereigenes, kleines Protein, den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), der das Absterben von Tumoren begünstigt. Dieser Faktor spielt eine regulative Rolle im komplexen Geschehen der körpereigenen Abwehrfunktion des menschlichen Immunsystems. Es ist dafür zuständig, Entzündungen zu bekämpfen und Zellschäden zu beheben.
Der TNF ist einer von vielen Botenstoffen der Immunabwehr. Er hat sich in der Krebstherapie jedoch noch nicht richtig etablieren können. Grund dafür ist die erforderliche hohe Blutkonzentration, die jedoch zu Schocks und sogar zum Tod führen kann.
Lloyd J. Old beschäftigte sich in den letzten 20 Jahren mit den Forschungen auf der Suche nach krebsspezifischen Antigenen. Zu dieser Therapierichtung bemerkt der Arzt Folgendes:
"Damit hat sich mittlerweile bestätigt, daß William Coleys Entscheidung, Krebspatienten mit Bakterien zu behandeln, sinnvoll war. Immer wenn seine Toxine erfolgreich waren, haben sie so gut wie sicher menschliche Makro-phagen (wandernde Zellen, die am Abwehrkampf beteiligt sind) zur Bildung des Tumor-Nekrose-Faktors und anderen Faktoren angeregt, die dann im Zusammenspiel Anti-Krebs-Wirkung entfalteten. Warum wurde dann aber Coleys Ansatz so viele Jahre lang von den meisten Klinikern ignoriert?"
In den letzten Jahren wird die Anwendung von bakteriellen Immunaktivatoren zur Krebstherapie wieder mehr beachtet. In dem in den USA 1989 herausgegebenen onkologischen Standardwerk "Cancer" wird die Rückbildung von großen Krebstumoren beschrieben. Bei Harnblasenkrebs beispielsweise wird die Applikation von Bakterien (hier abgeschwächte Tuberkulosebakterien) auch als "schulmedizinisch etabliert" betrachtet.
Bei der Immunstimulation mit Bakterien werden abgetötete Erreger oder Teile dieser Bakterien wie zum Beispiel Bestandteile aus der Bakterienwand verwendet. In Frankreich und Japan werden die Forschungen über diese Immunstimulatoren besonders stark vorangetrieben. In Japan wurde diese Methode sogar vorbeugend eingesetzt. So wurden Arbeitern, die stark krebserzeugenden Chemikalien ausgesetzt waren, Bakterienbestandteile verabreicht.
Auch in Deutschland trat Dr. med. Udo Ehrenfeld "William Coleys Erbe" an. Als erster Forscher erfüllte er die Forderung des Chemikers Paul Ehrlich, der die Chemotherapie begründete, nach einem Medikament in der Krebstherapie, welches gezielt an bösartigen Gewebe anbindet und dieses vernichtet, ohne dass das "Gesamtsystem Mensch" durch die sich verbreitenden Zellgifte der Chemotherapie in Mitleidenschaft gezogen wird. Trotz aller Erfolge gilt in Deutschland die Immuntherapie verschiedener Krebsarten durch Stimulatorsubstanzen als "Außenseitermethode".
Das biologische Präparat Jomol ist ein wäßriger Extrakt aus der Zellwand des Bakteriums „Nocardia opaca" aus der Gattung der Strahlenpilze. Der Extrakt beinhaltet hauptsächlich größere Aminosäureverbindungen und geringe Mengen an Vielfachzuckern. Die exakten chemischen Strukturen wurden bis heute noch nicht bestimmt. An dieses Substanzgemisch kann zum Beispiel ein Fluoreszenzfarbstoff oder ein Radionuklid angebunden werden, so dass man mit Hilfe einer Gammakamera sehen kann, wo sich der markierte Stoff im Körper befindet. Das Jomol Präparat hat die Eigenschaft, sich gerade an verschiedenste Arten von Tumorgewebe anzubinden. Deshalb dient Jomol zudem als zuverlässiges Mittel der Diagnose. Unter einem UV-Mikroskop kann man auf den Krebszellen den Fluoreszenzfarbstoff sehen, der durch Jomol an den Tumor transportiert wurde.
Gleichzeitig wird durch Jomol das Gleichgewicht im Immunsystem zugunsten einer Abwehrreaktion positiv beeinflusst. Dies ist durch die relative Zunahme der T- und T-Helferzellen und anderer Abwehrzellen und durch den Konzentrationsanstieg der abwehranregenden Botenstoffe zu erkennen. Dieser körpereigenen Abwehrreaktion fallen schließlich die gekennzeichneten Krebszellen zum Opfer. Jomol führt hierbei zu einer vermehrten Bildung von Abwehrzellen im Knochenmark und dadurch zu einer erhöhten Konzentration von Abwehrzellen im Blut. Diese stimulierten Abwehrzellen des Immunsystems reagieren besser und aggressiver auf Tumorzellen.
Jomol ist das Ergebnis jahrelanger, intensiver wissenschaftlicher Forschungen in Zusammenarbeit mit Universitäten und anderen Forschungseinrichtungen sowie verschiedenen Max-Planck-lnstituten. Daher ist es nicht als sogenanntes Wundermittel einzuschätzen. Jomol ist weitgehend nebenwirkungsfrei. Es ist ungiftig und macht sich somit als schmerzfreie Krebstherapie einen Namen.
Jomol ist kein fertiges Arzneimittel und kann deshalb nicht in der Apotheke erworben werden. Es wurde noch nicht als Fertigarzneimittel zugelassen. Dazu müsste es eine sehr lange und teure Prozedur an klinischen Studien und Tests durchlaufen. Zur Zeit ist das biologische Präparat Jomol nur für Patienten von Dr. Ehrenfeld erhältlich. Dieser stellt die Arznei für jeden Patienten individuell her. Individuell, je nach Krankheitsbild, kann Jomol noch durch weitere Stoffen, wie zum Beispiel körpereigenen Enkephalinen angereichert werden. In schweren Krebsstadien, können durch eine Notfall-Behandlung Wachstumshemmer mit dem Trägerstoff Jomol direkt und ohne Umwege in kleiner Dosis zum Tumor transportiert werden. Durch diese Niedrigstdosierung treten keine
Nebenwirkungen oder andere Organschädigungen wie in der Chemotherapie auf.
Jomol ist kein Allheilmittel, es muss zur richtigen Zeit und am richtigen Ort eingesetzt werden. Das Bio-Präparat kann eingesetzt werden bei bereits "austherapiert" Patienten sowie bei Patienten, denen klassische Therapiemethoden nicht weiter lebensverlängernd helfen. Jomol kann auch mit klassischen Krebstherapien kombiniert werden. Weiterhin kann vor operativen Eingriffen das Präparat eingesetzt werden. Da sich Jomol an Krebsgewebe anbindet, wird die Streuung von Krebszellen in die Blut- oder Lymphbahnen vermindert. Somit kommt es zu keiner neuen Metastasenbildung.
Bei vielen Patienten bildeten sich deren Tumore durch Verabreichung von Jomol vollständig zurück. Bei zahlreichen Patienten trat bereits eine teilweise Tumorrückbildung oder ein Stoppen des Tumorwachstums ein. Hierbei handelt es sich um Patienten, die sich meistens schon in einem finalen Krankheitszustand befanden und denen mit Standardkrebsheilverfahren nicht mehr geholfen werden konnte. Es gibt natürlich keine Garantie, dass Jomol jedem Krebspatienten helfen kann. Denn beim komplexen Krankheitsgeschehen von Krebs spielen auch psychische und viele noch weitgehend unerforschte Faktoren eine große Rolle. Doch die empirischen Erfolge des biologischen Präparats Jomol sind sehr überzeugend. Sie sprechen eine sehr deutliche Sprache. In einem Gutachten über das Präparat aus dem Jahre 1993 stellt Prof. Dr. med. Gerfried Gebert fest:
"Da Jomol nach den klinischen Erfahrungen praktisch atoxisch und apyrogen (nicht fiebererzeugend) ist und bei Gesunden nicht zu Abwehrreaktionen oder Überaktivierung des Immunsystems führt, ist sein Einsatz als Tumortherapeutikum trotz des noch fehlenden statistischen Beweises der Wirksamkeit in den Fällen, in denen sicher wirksame und nur zumutbar schädigende Therapiemethoden nicht verfügbar sind oder vom Patienten abgelehnt werden, vertretbar, und insbesondere bei starker Affinität des Immunmodulators für die Zellen des Tumors ärztlich indiziert und wissenschaftlich begründbar."
Dies bestätigt auch Prof. Dr. Josef Koutecky in seinem Gutachten über das Präparat Jomol:
"Aufgrund meiner fachlichen Überzeugung ist der Einsatz von Jomol zur Behandlung von Patienten mit malignen Tumoren eine wissenschaftlich
methodisch richtige, wertvolle, ärztlich indizierte Therapie.
JOMOL - Immunstimulation und Verfremdung von Tumorzellen?
JOMOL - Immunstimulation and Xenogenization of Cancer Cells?
JOMOL - Immunstimulation and Xenogenization of Cancer Cells?
Dokumentation Nr. 33D
M. C. Allewelt, S. P. Hauser
Zusammenfassung
Jomol enthält Zellwandfragmente des Bakteriums Nocardia opaca in einer Zusammensetzung von 40% Oligopeptiden, 40% Lipiden, 10-15% Polysacchariden und 5-10% Peptidoglykanen. Technetium-markierte - Jomo-tech - und Indium-markierte - Jomo-In - Präparate werden zu diagnostischen Zwecken angepriesen. Jomol wird zur Behandlung aller maligner Tumoren angepriesen, mit Ausnahme von Non-Hodgkin Lymphomen und Ovarialkarzinomen. Obwohl angeblich frei von Nebenwirkungen, wurden klinisch Schüttelfrost und hohes Fieber beobachtet. Nach einer initialen intensiven Therapiephase mit täglichen Injektionen von Jomol soll auf eine Art Erhaltungstherapie übergegangen werden, da nach Absetzen der Behandlung Rezidive auftraten. Eine Ampulle Jomol oder Jomo-Tech kostet DM450.-. Dr.U.Ehrenfeld, Kieferchirurg, entwickelte einen wässerigen Extrakt aus Nocardia opaca und patentierte ihn 1983 als Jomol. Mit Jomo-tech und Jomo-In könne durch eine Ganzkörperszintigraphie eine qualitative und semiquantitative Tumordiagnostik betrieben werden. Die Wirkungsweise von Jomol wird auf zwei Mechanismen zurückgeführt: 1.,breite unspezifische Stimulation des zellulären Immunsystems. 2.Verfremdung der Tumorzellen im Sinne einer Bakterienoberfläche durch Anlagerung von Jomol und dadurch Anziehen und Aktivieren von Fresszellen. Entgegen der positiven Behauptungen der Promotoren sind die vorklinischen und klinischen Untersuchungen mangelhaft oder fehlend, so dass die routinemässige Behandlung von malignen Tumoren mit Jomol ausserhalb von Studienprotokollen nicht gerechtfertigt ist. Jomol ist bei der Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) in der Schweiz nicht registriert und nicht zugelassen durch das Bundesgesundheitsamt in Deutschland, in der Regel erfolgt keine Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen.
Schlüsselwörter
Jomol, Nocardia opaca, alternativ, unbewiesene Methoden, Krebstherapie
PRAXIS, Schweizerische Rundschau für Medizin, Band 86, 1997 Heft 20 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Jomol contains cell wall fragments of the bacterium Nocardia opaca composed of 40% oligopeptides, 40% lipids, 10-15% polysaccharides, and 5-10% peptidoglycans. Technetium labeled - Jomo tech - and Indium-labeled - Jomo in - preparations are used for diagnosing cancer. Jomol is promoted to cure any cancer, except Non-Hodgkin lymphoma and ovarian cancer. It is claimed that Jomol has no side effects, however chills and high fever have been observed. Following initial intensive therapy with daily injections of Jomol, a maintenance therapy is recommended to prevent relapses. One vial of Jomol or Jomo-tech costs 450.- DM. Dr.U.Ehrenfeld, an oral surgeon, developed the aqueous extract of Nocardia opaca and patented it in 1983 under the name of Jomol. Ehrenfeld is promoting Jomo-tech and Jomo-in for qualitative and semi-quantitative cancer diagnosis with whole body scintigraphy. The following action of mechanisms of Jomol are claimed: 1.Unspecific stimulation of cellular immune mechanisms, 2.xenogenization of tumor cells towards a bacterial surface by adhesion of Jomol and then attraction and activation of macrophages. Despite the positive claims of the promoters the preclinical and clinical investigations are insufficient or missing, therefore a routine treatment of malignancies with Jomol is not justified except in study protocols. Jomol is not registered at the Intercantonal Office for Drug Control in Switzerland and is not approved by the Public Health Department in Germany and is not reimbursed by most of the state health insurances.
Key words
Jomol - Nocardia opaca - alternative - unproven methods - cancer treatment
PRAXIS, Schweizerische Rundschau für Medizin, Band 86, 1997 Heft 20 © Verlag Hans Huber AG, Bern
0000000000000000000000000000000
Jomol® - Enttarnung und Therapie von Krebs? (Dokumentation Nr. 33; 1995)
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