Als Blasenkrebs ( = Blasenkarzinom) werden allgemein von der Harnblase ausgehende bösartige Geschwülste (bösartige Tumoren) bezeichnet. Als ursächlich für die Entstehung von Blasenkrebs gelten chronische Entzündungen (einschließlich Parasiteninfektionen), die Aufnahme bestimmter chemischer Substanzen (beispielsweise aromatische Amine und 2-Naphthylamin), Radiojodtherapie, abwehrunterdrückende Medikamente und künstliche Süßungsmittel. Behandelt wird der Harnblasenkrebs je nach Ausdehnung mit einer lokalen Chemotherapie, der Entfernung der Blase oder auch einer systemischen Chemotherapie. Die Heilungsaussichten sind bei früh entdecktem Krebsleiden gut. Bei bereits ausgedehnter Erkrankung mit dem Vorliegen von Metastasen ist keine ursächliche Heilung mehr möglich.
Bekämpfung des Tumors
Die Therapie erfolgt in unterschiedlichem Umfang mit verschiedenen Methoden, je nachdem wie fortgeschritten die Krebserkrankung bereits ist. Das Carcinoma in situ kann durch die Instillation von Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in die Blase behandelt werden. Dabei handelt es sich um attenuierte Tuberkuloseerreger. Diese lösen eine Entzündungsreaktion in der Harnblase aus, durch welche die Tumorzellen vernichtet werden können. Die Behandlung umfasst ein bis zwei Zyklen. Dabei stellt sich bei rund zwei Dritteln der Patienten ein langfristiger Erfolg ein. Mit 3 und mehr Zyklen waren 2008 sogar 90,8% nach 3 Jahren rückfallfrei
vaccin bcg lyophilise intradermique freeze dried
Das Bacillus Calmette-Guérin (BCG) wurde zu Beginn des 20. Jahrhunderts aus Rindertuberkelbazillen gewonnen und als Lebendimpfstoff gegen Tuberkulose eingesetzt. 1959 wurde bei Mäusen mit transplantierten Tumoren erstmals ein positiver Effekt bezüglich der Rückbildung der Tumoren bei der Infektion mit BCG festgestellt. Die Infektion erhöhte die Aktivität des retikulohistiozytären Systems und die Zahl der Antikörper in den Versuchstieren.[31]
Bei der direkten Injektion in Tumoren konnte in vielen Fällen eine Rückbildung des Tumors beobachtet werden. Vielversprechend verliefen die Behandlungsversuche bei metastatisierten Melanomen, wo die systemische Gabe von BCG auch zu einer Rückbildung der Metastasen führte[84] und die Überlebensrate der so behandelten Patienten signifikant erhöht wurde.[85] In randomisierten, kontrollierten Studien konnten die positiven Resultate allerdings nicht bestätigt werden.[86][87]
1976 wurden erstmals positive Ergebnisse bei der Behandlung des oberflächlichen Blasenkrebses mit BCG veröffentlicht.(Alvaro Morales, Kanada) Dabei wurde BCG direkt in die Harnblase injiziert (intravesikal).[89] In einer Vielzahl von klinischen Studien konnte die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs – hierbei ist der Tumor auf die innere Auskleidung der Harnblase beschränkt – nachgewiesen werden.[90][91][92] Die Therapie mit BCG ist bei dieser Erkrankung der Goldstandard
Nach der Einschätzung mehrerer Autoren ist dies bis heute die erfolgreichste Krebsimmuntherapie.[96][94] BCG ist dabei jedem Chemotherapeutikum deutlich überlegen. Die Wahrscheinlichkeit für ein Tumorrezidiv ist – im Vergleich zur intravesikalen Chemotherapie – nur halb so hoch. In über 80% der Fälle wird eine Eradikation, das heißt eine vollständige Eliminierung des Tumors, erreicht.[97]
Der genaue Wirkungsmechanismus von BCG ist noch nicht aufgeklärt. Die Blase ist ein weitgehend abgeschottetes und abgeschlossenes Organ, in dem BCG eine sehr hohe lokale Konzentration erreichen und eine komplexe lang anhaltende lokale Aktivierung des Immunsystems bewirken kann.[96] Durch die lokal Aktivierung werden verschiedene Zytokine in den Urin,[98][99] beziehungsweise an das Blasengewebe, abgegeben. Gleichzeitig infiltrieren Granulozyten und Monozyten die Blasenwand.[100][101] Dendritisch Zellen schütten TNF-? und Interleukin-12 (IL-12) aus. Die Ausschüttung dieser Zytokine aktiviert wiederum Zellen der angeborenen Immunabwehr (STIL), wodurch IL-12-Rezeptor-exprimierende NK-Zellen sich stark vermehren (proliferieren).[102]
Die wichtigsten Nebenwirkungen bei der Therapie mit BCG sind: Zystitis (Entzündung der Harnblase), Pollakisurie (häufiger Harndrang), Hämaturie (Blut im Harn) und Fieber. Bei Studien mit zusammen über 500 Patienten ist kein durch BCG bedingter Todesfall bekannt.
Die Idee das Immunsystem so zu beeinflussen, dass es in der Lage ist Neoplasien erkennen und zerstören zu können, ist schon sehr alt. Die ersten Berichte über Tumorregressionen nach Infektionskrankheiten datieren auf das Jahr 1550 vor Christus.[31] Im Papyrus Ebers war die empfohlene Behandlung von Schwellungen (Tumoren) ein Kataplasma (eine Art Breiwickel, in dem sich ein Gemisch aus Pflanzenpulvern, Samen und anderen Arzneistoffen befand), mit anschließendem Einschnitt in den Tumor.[104] Eine solche Behandlung führt zu einer Infektion des Tumors.[105]
Die ersten immunologischen Versuche der Neuzeit führte 1777 James Nooth, Arzt des Herzog von Kent und Mitglied des Royal Collage of Surgeons, durch. Nooth implantierte sich mehrmals fremdes Tumorgewebe in kleine Einschnitte seines Armes um eine Krebsprophylaxe zu erreichen. Die Implantierung hatte lediglich Entzündungsreaktionen und leichtere Schmerzen zur Folge. Ein ähnliches Ergebnis erhielt 1808 Jean-Louis Alibert, der Leibarzt von König Ludwig XVIII., der sich von einem Kollegen Flüssigkeit einer Brustkrebspatientin injizieren ließ. Es stellte sich dabei lediglich eine Entzündungsreaktion ein.[106][107]
Deutlich erfolgreicher waren dagegen die Experimente des US-Amerikaners William Coley (1862–1936), der als Pionier der Krebsimmuntherapie gilt. Coley war Arzt am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York City. Er hatte von einem Krebspatienten gehört, bei dem es zu einer vollständigen Remission nach hohem Fieber, bedingt durch ein Erysipel (Wundrose, eine bakterielle Infektion der oberen Hautschichten und Lymphwege) kam. Coley stellte fest, dass auch Robert Koch, Louis Pasteur, Paul von Bruns und Emil von Behring ähnliche Fälle nach einem Erysipel beschrieben hatten. So veröffentlichte Bruns 1888[108] zusammenfassend seine klinischen Beobachtungen über vollständige Sarkom-Rückbildungen bei spontanem oder auch künstlich herbeigeführten Erysipel.[109] 1891 injizierte Coley einem Krebspatienten – einem 40-jähriger italienischen Immigranten, der bereits zwei Operationen nach Rezidiven hinter sich und nach der Prognose nur noch wenige Wochen vor sich hatte – die Erysipel-Bakterien der Art Streptococcus pyogenes direkt in den Tumor.[110] Coley wiederholte die Injektionen über mehrere Monate und der Tumor bildete sich bei dem Patienten zurück.[111] Der Patient überlebte acht Jahre.[112][113][114][115] Später verwendete Coley eine Mischung (Coley´s Toxin) abgetöteter Bakterien der Arten Streptococcus pyogenes und Serratia marcescens[116] , zusammen mit den noch aktiven Endotoxinen, direkt in Tumoren. Bei Weichteilsarkomen erreichte Coley mit seiner Methode die beachtliche Heilungsrate von 10%.[107] Die Ansprechraten waren sehr unterschiedlich und die Nebenwirkungen beachtlich. Ab 1899 produzierte die Parke-Davis Corporation Coley´s Toxin, das die folgenden 30 Jahre eine weite Verbreitung erfuhr.[117][118] Ein wesentlicher Grund für die Verbreitung war, dass es bis 1934 die einzige systemische Krebstherapie war.[119] Mit der Entwicklung der Strahlentherapie und Fortschritten bei der Chemotherapie geriet Coley´s Toxin weitgehend in Vergessenheit.[120][105] Parke-Davis stellte 1952 die Produktion von Coley´s Toxin ein[117] und die FDA verweigerte 1962 die Anerkennung als geprüften Wirkstoff.[105] Der genaue Wirkungsmechanismus ist bis zum heutigen Tag noch ungeklärt, beruht aber sehr wahrscheinlich auf dem Auslösen einer Zytokin-Kaskade, die eine spezifische und unspezifische Immunantwort zur Folge hat.[87]
Paul Ehrlich um 1900 in seinem Frankfurter Arbeitszimmer
Paul Ehrlich formulierte als Erster 1909 die These, dass das Immunsystem Tumorzellen erkennen und beseitigen kann. Auf diese Weise würden viele Tumoren schon in einem sehr frühen Anfangsstadium eliminiert und der Körper so vor einen deutlich höheren Inzidenz an malignen Tumoren geschützt werden.[121]
„Ich bin überzeugt, dass aberrierende Keime bei dem kolossal komplizierten Verlauf der fötalen und post-fötalen Entwicklung außerordentlich häufig vorkommen, daß sie aber glücklicherweise bei der überwiegenden Mehrzahl der Menschen vollkommen latent bleiben, dank der Schutzvorrichtungen des Organismus. Würden diese nicht bestehen, so könnte man vermuten, daß das Karzinom in einer geradezu ungeheuerlichen Frequenz auftreten würde"
Der US-amerikanische Biostatistiker Raymond Pearl veröffentlichte 1929 eine Atopsiestudie, in der er eine signifikant niedrigere Krebsrate bei Patienten mit Tuberkulose feststellte.[122] Als sich im Jahr darauf das Lübecker Impfunglück mit dem Bacillus Calmette-Guérin (BCG) – einem Impfstoff gegen Tuberkulose – ereignete, bedeutete dies das vorläufige Aus für entsprechende Therapieansätze in der Onkologie. Erst gegen Ende der 1950er Jahre griff Lloyd J. Old die Idee wieder auf und führte BCG erfolgreich in die Krebsimmuntherapie ein. Ab 1969 wurde BCG dann in der klinischen Praxis eingesetzt.[94]
Frank Macfarlane Burnet 1945 in seinem Labor
Lewis Thomas (1913–1993)[123] und der spätere Nobelpreisträger Frank Macfarlane Burnet[124] griffen unabhängig voneinander Ehrlichs These in den 1950er beziehungsweise 1970er Jahren wieder auf und formulierten die Hypothese der „Immunüberwachung" (immunosurveillance) bei der Tumorentstehung.[125] Sowohl Thomas als auch Burnet vermuteten, dass die T-Zellen eine wesentliche Rolle bei der immunologischen Überwachung spielen.[126]
Eine Nacktmaus hat durch das Fehlen des Thymus ein sehr eingeschränktes Immunsystem.
Die Hypothese der Immunologischen Überwachung war lange Zeit sehr umstritten und schien durch Versuche mit Nacktmäusen in den 1970er Jahren sogar widerlegt zu sein.[127] Nacktmäuse, auch athymische Mäuse genannt, haben durch den fehlenden Thymus ein stark eingeschränktes Immunsystem. Der These der Immunüberwachung entsprechend, sollten diese Mäuse gegenüber Mäusen des Wildtyps erheblich häufiger Tumoren entwickeln. Bei vergleichenden Versuchen mit 3-Methylcholanthren – einem starken Karzinogen, das bei Mäusen Sarkome induziert – war in der Tumorrate kein signifikanter Unterschied zwischen athymischen und normalen Mäusen zu erkennen.[128] Einige Jahre später wurde allerdings festgestellt, dass Nacktmäuse entgegen den ersten Vermutungen nicht völlig frei von T-Zellen sind,[129][130] und zudem über eine normale Anzahl von NK-Zellen verfügen.[131] Speziell die NK-Zellen können von sich aus gegen Tumorzellen aktiv werden.[132]
Der definitive Beweis für die Immunüberwachung wurde 2001 durch Vijay Shankaran und Kollegen erbracht. Knockout-Mäuse, bei denen das RAG2- und das STAT1-Gen abgeschaltet wurden, hatten eine erheblich erhöhte Inzidenz zur spontanen oder chemisch induzierten Tumorbildung. Die Genprodukte von RAG2 und STAT1 spielen für die Reifung der T- und B-Zellen, beziehungsweise bei der Signalvermittlung nach Bindung an den ?-Interferon-Rezeptor, eine wichtige Rolle.[23][133][40]
Alvaro Morales u. a.: Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. In: The Journal of urology 116, 1976, S. 180–183 J Urol. 1976 Aug;116(2):180-3. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Abstract Patients with recurrent superficial bladder tumors have been treated by vesical and intradermal administration of Bacillus Calmette-Guerin. The pattern of recurrence in 9 patients has been altered favorably. Although the findings are still preliminary they appear to hold promise of a new therapeutic approach to the treatment of a group of neoplasms for which effective therapy is still lacking.
Bei der Therapie gegen den Blasenkrebs wird, wenn dieser "high grade Stadium" hat, nicht Mitomycin sondern BCG, solche (abgeschwächte) Tuberkelbazillen verwendet. Wissenschaftlich heißt es: Eine neuere Anwendung für BCG ist die Behandlung bestimmter Formen von Blasenkrebs. In den späten 1980er Jahren zeigte sich, dass durch Verabreichung in die Harnblase eine effektive Form der Immuntherapie dieser Krankheit bewirkte.[1] Obwohl die exakten Mechanismen noch immer unerforscht sind, bewirkt BCG hier offenbar eine lokale Immunreaktion gegen den Tumor. Etlichen Studien, meist aus den USA, kann man entnehmen, dass BCG auch mit Interferon gegen den Blasenkrebs eingesetzt wurde. Dies schon vor über 10 Jahren. Noch nicht so alt sind Untersuchungen, wo festgestellt wurde, dass BCG in der sonst üblich (hohen) Dosis nicht mehr bringt, als nur die Hälfte der Dosis. Weiters gibt es seit kurzer Zeit auch Berichte, wo BCG mit Mitomycin "vermischt" instilliert wurde.
BCG wird also für agressivere Tumore verwendet, wo Mitomycin nicht mehr so geeignet scheint.
Du kannst dir auch schon denken, dass BCG kein Aspro ist, sondern ein äußerst wirkungsvolles, aber gefährliches Medikament.
Mit der Immuntherapie BCG erreicht man, einfach gesagt, dass nach der Tumorentfernung in der Blase "Entzündungen" entstehen, die dann
die körpereigene Immunabwehr massiv in Bewegung setzt.
Mitomycin soll bereits innerhalb von 6 Stunden das erste Mal instilliert werden, auf die Abtragungswunde, als Frühinstillation. Anschließend erfolgen die
Instillationen meist 1x wöchentlich.
BCG aber darf erst ca. 2 Wochen nach der Tumorabtragung bzw. der Transurethalen Resektion Blase (TURB) instilliert werden. Alle Wunden müssen verheilt sein, auch ggf. offene Stellen durch den Katheter.
Es gilt aber bei der BCG-Instillation, vorher und nachher, noch viel zu beachten.
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