GERMAN Impfstoff gegen Krebs RUSSLAND antigenics

ANTIGENICS : Personalized cancer vaccines and other revolutionary




Oncophage (vitespen; früher HSPPC-96) ist ein Patienten-spezifischer therapeutischer Impfstoff gegen Krebs in über 800 Patienten in mehreren Krebsarten getestet in mehr als 15 Phase 1, 2 und 3 klinischen Studien. Oncophage ist in Russland für die adjuvante Behandlung von Nierenkrebs-Patienten mit mittlerem Risiko für ein Rezidiv genehmigt. Oncophage enthält das Hitzeschock-Protein, gp96 und assoziierten Peptiden, die von den Patienten selbst Tumorgewebe gereinigt werden und wurde der primäre Fokus des Antigenics "Forschungs-und Entwicklungsanstrengungen seit der Gründung des Unternehmens. Die Behandlung mit Oncophage ist nur für Krebszellen - nicht gesund, normal Zielzellen. Als Ergebnis ist Oncophage entwickelt, um die Toxizität mit traditionellen breit wirkende Krebsbehandlungen zu begrenzen.

Oncophage zuerst in der Klinik in den 1990er Jahren, wo sie in einer Reihe von verschiedenen Tumorarten in fortgeschrittenen Erkrankung Einstellungen untersucht. Die Ziele dieser frühen Phase 1 / 2 Studien wurden an die Machbarkeit der Impfstoffherstellung und entsprechende Logistik, Sicherheit und die Signale der Tätigkeit identifizieren und bewerten. Die frühen Ergebnisse unterstützten die Einleitung und Abschluss von zwei Phase-3-randomisierten Studien im Stadium IV Melanom und Nierenzellkarzinom Adjuvans (RCC).

Die gesammelten klinischen Daten ist ein Muster von Befunden, die in vollem Einklang mit den biologischen Prämisse ergeben:

    * Oncophage ist gut verträglich und hat gezeigt, eine sehr geringe Toxizität anzeigen
    * Oncophage entlockt Tumor-spezifische T-Zell-Antworten und der angeborenen Immunantwort unabhängig von der Tumorart
    * Oncophage Wirksamkeit wichtigste bei Patienten mit einem frühen Stadium der Erkrankung / low Tumorlast (Patienten mit prognostisch besseren Features)

Um Oncophage, Patienten erst eine Operation, einen Teil oder alle der Krebsgewebe zu entfernen, und das Tumorgewebe ist gefroren ausgeliefert zu state-of-the-art GMP Antigenics "Fertigungsstätte in Massachusetts. Die Anlage ist in der Lage zu machen Impfstoff für 10.000 Patienten mit vor Ort Erweiterung auf die Herstellung von Impfstoffen für 100.000 Patienten zu ermöglichen. Mit Hilfe einer proprietären, standardisierten, qualitätsgesicherten Verfahren, ist das Produkt aus dem Tumor in 8-10 Stunden isoliert. Das Produkt wird steril filtriert, in Ampullen verpackt, verschifft und zurück ins Krankenhaus Apotheke oder Arzt für die Verwendung eingefroren, wenn der Patient von der Operation erholt hat.

Oncophage ist als eine einfache wöchentlich oder vierzehntäglich intradermale Injektion in ein Büro zu besuchen verabreicht.

Oncophage erhielt Fast-Track-und Orphan-Drug-Bezeichnungen aus der US Food and Drug Administration (FDA) sowohl für Nierenkrebs und metastasierendem Melanom sowie Orphan Drug Status von der EMEA für Nierenkrebs. Im Jahr 2009 erhielt auch Oncophage Orphan-Drug-Bezeichnungen von der FDA und EMEA für Gliom. Antigenics hat entscheidende Management-und Logistik-Know-how in patienten-spezifische Impfstoffe entwickelt.



Krebsimmuntherapie ist die Bezeichnung für
verschiedene Methoden der
Immuntherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Die klassischen Behandlungsmethoden bei Krebs sind die operative Tumorentfernung (Resektion), die Chemotherapie und die Strahlentherapie. Häufig werden zwei oder gar alle drei Therapieformen gleichzeitig bei einem Patienten angewendet. Die beiden letztgenannten Methoden haben erhebliche zytotoxische Nebenwirkungen. Die therapeutische Breite ist bei der Chemotherapie sehr gering, so dass eine hohe Dosierung – die für eine Verstärkung der Wirkung förderlich wäre – meist ausgeschlossen ist. Werden bei der Therapie aber nicht alle Zellen des Tumors und seiner Metastasen vernichtet (eradiziert), so ist die weitere Behandlung durch Resistenzbildung deutlich erschwert. Seit Jahren wird daher an neuen Therapieverfahren geforscht, die eine möglichst hohe selektive Wirkung gegen Krebszellen aufweisen. Die verschiedenen Ansätze der Krebsimmuntherapie besitzen hier ein vielversprechendes Potenzial, das – beispielsweise bei der Antikörpertherapie – auch Einzug in die klinische Praxis gehalten hat.

In der Onkologie unterscheidet man bei den unterschiedlichen Therapieansätzen zwischen der aktiven und der passiven Immunisierung. Bei der aktiven Immunisierung bekommt der Patient Substanzen verabreicht, die in seinem Immunsystem eine Immunantwort auslösen sollen. Die Immunantwort soll dabei idealerweise zum Tod der Tumorzellen  oder zumindest zu einem verzögerten Tumorwachstum führen. Im Unterschied dazu erhält der Patient bei der passiven Immunisierung Antikörper oder Antikörper-Fragmente. Diese sollen selektiv an Tumorzellen binden und so zu ihrem Untergang führen. Bei der adoptiven Immuntherapie werden dem Patienten Leukozyten entnommen, ex vivo kultiviert und anschließend wieder dem Patienten injiziert.[2]

Im Bereich der passiven Immunisierung sind bereits mehrere zugelassene Antikörper gegen Krebserkrankungen im klinischen Einsatz. Eine Reihe von Medikamenten zur spezifischen aktiven Immunisierung (Tumorvakzinierung oder Krebsvakzinierung) im Indikationsgebiet der Krebserkrankungen befindet sich noch in der klinischen Entwicklung.

Bei den seit September 2006 in der Europäischen Union zugelassenen HPV-Impfstoffen handelt es sich nicht um eine Krebsimmuntherapie im eigentlichen Sinn. Diese Impfstoffe werden präventiv zur Immunisierung gegen humane Papillomviren (HPV) eingesetzt, die bestimmte Krebsarten – vor allem Gebärmutterhalskrebs – auslösen können.


Die Theorie der Immunüberwachung (engl. immunosurveillance) geht davon aus, dass das Immunsystem nicht nur gegen körperfremde Krankheitserreger, sondern auch gegen körpereigene entartete Zellen aktiv ist




Die Basis von SEREX ist, dass Organismen gegen autologe Tumorantigene von Krebszellen Antikörper entwickeln können. Die isolierten Antikörper können in cDNA-Expressionsbibliotheken zur Identifizierung von Tumorantigenen verwendet werden.

Mit der SEREX-Methode kann zwar die Immunogenität der Tumorantigene, aber nicht die Häufigkeit des Vorkommens und die präferentielle Expression des Proteins im Tumor bestimmt werden.[1] Mit SEREX wurden bisher über 2000 Tumorantigene entdeckt.[2]

Das Verfahren wurde ursprünglich für die Tumorimmunologie entwickelt, um neue Targets für die Krebsimmuntherapie zu generieren, wird aber inzwischen auch auf anderen Gebieten der Medizin, wie beispielsweise Rheumatologie, Kardiologie und Gastroenterologie, eingesetzt.

Zunächst wird eine cDNA-Bibliothek aufgebaut und mit Hilfe des Expressionsvektors Bakteriophage Lambda in Escherichia coli exprimiert. Die von E. coli gebildeten lytischen Plaques, mit den potenziellen Antigenen, werden auf Membranen übertragen. Danach werden die Seren mit den Membranen inkubiert. Antikörper aus dem Serum, die an die Antigene binden, werden danach durch an Enzyme konjugierte anti-Humanantikörper (IgG) visuell detektiert.

Das SEREX-Verfahren wurde 1994 von einer Arbeitsgruppe um Michael Pfreundschuh am Universitätsklinikum des Saarlandes entwickelt.

Reverse Immunologie

Reverse Immunologie (engl. reverse immunology) ist ein Verfahren zur Identifizierung von Antigenen. Es wird insbesondere in der Tumorimmunologie zur Identifizierung von Tumorantigenen verwendet.

Bei den „klassischen" Verfahren zur Identifizierung von Tumorantigen, wie beispielsweise der cDNA-Expressionsklonierung, wird von T-Lymphozyten und Antikörpern  ausgangen und ermittelt, welche Antigene sie erkennen. Bei der reversen Immunologie ist der Ausgangspunkt – wie der Name es schon beschreibt – umgekehrt, und es wird vom Antigen aus mit der Identifizierung begonnen.[1]

Die reverse Immunologie beginnt mit der theoretischen Vorhersage von MHC-Liganden der Klasse I und II aus Proteinsequenzen und nachfolgender Testung der Erkennung dieser Epitope durch T-Lymphozyten.[2] Das Verfahren ist weitgehend automatisierbar und arbeitet als Hochdurchsatz-Screening.[3]

Die Vorhersage der Antigen-Epitope erfolgt mit Unterstützung von Computern (in silico). Es gibt eine Reihe von Programmen zur Epitopvorhersage. Die Testung der Epitope erfolgt meist in vitro, kann aber auch in vivo in Modellorganismen erfolgen. Die Antigen-Kandidaten können dabei entweder von Aminosäuresquenzen natürlicher Liganden[4] oder aus Peptidbibliotheken synthetischer Peptide[5][6] stammen.[2] Die Epitope bestehen aus etwa 9 (für MHC I) oder ungefähr 20 (für MHC II) Aminosäuren. Synthetische Epitope lassen sich beispielsweise per Festphasensynthese herstellen.

Mit der reversen Immunologie können völlig neue krankeitsassoziierte Antigene identifiziert werden. Prinzipiell hat die Methode das Potenzial für jeden einzelnen Patienten spezifisch Tumorantigene zu identifizieren. Zukünftig könnte so eine individuelle Krebsvakzinierung mit mehreren Tumorantigenen möglich werden